Dissecting the essential role of anomeric -triflates in glycosylation re- actions

Glycosylations promoted by triflate-generating reagents are widespread synthetic methods for the construc- tion ofglycosidic scaffolds and glycoconjugates of biological and chemical interest. These processes are thought to proceedwith the participation of a plethora of activated high energy intermediates such as the a- and b-glycosyl triflates, oreven increasingly unstable glycosyl oxocarbenium-like species, among which only a-glycosyl triflates have been wellcharacter- ized under representative reaction conditions. Interestingly, the remaining less accessible intermediates,yet to be experi- mentally described, seem to be particularly relevant in a-selective processes, involving weakacceptors. Herein, we report a detailed analysis of several paradigmatic and illustrative examples of such reactions, employing a combination of chemical, NMR, kinetic and theoretical approaches, culminating in the unprecedenteddetection and quantification of the true b- glycosyl triflate intermediates within activated donor mixtures. Thisachievement was further employed as a stepping-stone for the characterization of the triflate anomerizationdynamics, which along with the acceptor substitutions, govern the stereochemical outcome of the reaction. Theobtained data conclusively show that, even for highly dissociative reactions involving b-Close ion pair (b-CIP)species, the formation of the a-glycoside is necessarily preceded by a bimolecular a→b triflate interconversion,which under certain circumstances does become the rate-limiting step. Overall, our results rule out the prevalence ofthe Curtin-Hammett fast-exchange assumption for most glycosylations and highlight the distinct reactivity properties ofa- and b- glycosyl triflates against neutral and anionic acceptors