Generación de bioisósteros de pirazinamida para virtual screening en pirazinamidasa de Mycobacterium tuberculosis

La tuberculosis (TB) es la enfermedad infecciosa con mayor mortalidad a nivel mundial, de acuerdo al último reporte de la Organización Mundial de la Salud. Aunque la incidencia de TB se encuentra disminuyendo al 2% anual en los últimos años, la TB resistente continúa representando una amenaza en seguridad sanitaria. Distintas estrategias farmacológicas son abordadas contra la bacteria causante de TB, Mycobacterium tuberculosis (Mtb). La pirazinamida (PZA) es un pro-fármaco usado en el tratamiento. PZA se acopla en el sitio activo de la pirazinamidasa (PZase) del Mtb, y mediante activación hidrolítica forma la especie activa, el ácido pirazinoico (POA). Ante la necesidad de encontrar moléculas con mejor actividad antituberculosa que PZA, nos enfocamos en el uso de herramientas computacionales, software libre y programación en Python. Basándonos en la PZA, generamos los bioisósteros de (a) pirazina, (b) amina y (c) pirazinamida. Mediante web scrapping en el servidor de swissbioisostere, se obtuvieron los códigos SMILES. Apoyándonos de una biblioteca combinatoria con el programa SMILIB, se generaron 76108 moléculas y mediante Open Babel se convirtieron a formato PDBQT, mediante soporte GPU de Google Colaboratory. La minimización de energía de las estructuras tridimensionales fue realizada con el algoritmo de descenso de gradiente y el campo de fuerza MMFF94. PZA y L1 presentaron -5.0 y -10.5 kcal.mol^-1, respectivamente, de energía de afinidad con PZase (PDB ID 3PL1), al acoplarse en AutoDock Vina, donde L1 es el ligando con el mejor acoplamiento de la base de datos. La energía de afinidad entre el ligando y el receptor alcanzó a duplicarse presentando interacciones intermoleculares con la triada catalítica. Las moléculas con los mejores acoplamientos obtenidos en PZase vienen siendo estudiadas por técnicas in silico complementarias para evaluar su estabilidad y potencial antituberculoso.