Identificación de cumarinas como potenciales bloqueadores de la actividad de las proteínas bHLH-PAS sobreexpresadas en varios tipos de cáncer.

El receptor de hidrocarburo de arilo (AhR) se sobreexpresa en los pacientes fumadores que presentan cancer de pulmon. La sobreexpresión de HIF-1α se observa en más del 70 % de los cánceres humanos y se asocia con pronóstico deficiente del paciente por resistencia a la radioterapia y quimioterapia. El HIF-2α impulsa la respuesta a la hipoxia crónica y actua de forma complementaria al HIF-1α para promover el crecimiento tumoral. Por lo que se procedio a Identificar por docking molecular la capacidad  de diez cumarinas para bloquear  la formación de los heterodímero funcionales que contribuyen a la proliferación tumoral. Se utilizaron para la modelación molecular las estructuras cristalinas de HIF-1α/ARNT (PDB:4zpr) y HIF-2α/ARNT (PDB:4zp4) y el heterodimero ApoAhR obtenido por SwissModel, y el programa MOE 2019.01. La determinación de los contactos atómicos se realizo con el programa Cocomaps server. Se identificaron diez cumarinas como compuestos activos en diversos grados al menos frente a monómeros individuales, y los heterodímero AHR/ ARNT; HIF-1α/ ARNT y HIF-2α/ ARNT.   Los mejores compuestos fueron las cumarinas CMR 1, CMR 2, CMR 4 y CMR 5, capaces de bloquear la formación de los tres heterodímeros. Los compuestos CMR 3, CMR 6 y CMR 7 tienen potencial para bloquear los heterodímeros AHR/ ARNT y HIF-1α/ ARNT, mientras que CMR 7 y CMR 8 fueron selectivos para bloquear los heterodímeros HIF-1α y HIF-2α respectivamente. Se identificaron 2 moléculas (CMR 9 y CMR 10) que indistintamente se unen solo a los monómeros para bloquear la formación del heterodímero funcional correspondiente.  

Palabras claves: Antitumorales, Cumarinas, Docking molecular, Factor Inducible por Hipoxia, Receptor de Hidrocarburos de Arilo.