La chanson a été rendue célèbre par son utilisation dans l'intrigue du film L'Homme qui en savait trop, réalisé par Alfred Hitchcock, sorti en 1956. La chanson, qui a été écrite par Livingston et Evans à la demande expresse de Hitchcock, est interprétée à deux reprises par Doris Day, qui joue aux côtés de James Stewart :
dans une première séquence à connotation insouciante, dans l'hôtel, à Marrakech, en présence de l'espion français Louis Bernard et du docteur McKenna, son épouse et leur fils se livrent à une courte répétition des premiers couplets de la chanson ;
après la tentative d'assassinat contre un Premier ministre étranger en voyage à Londres, lors du concert au Royal Albert Hall, le couple, qui n'a toujours pas retrouvé son fils, est convié à une petite soirée à l'ambassade d'un pays de l'Est non nommé, où l'enfant est justement retenu secrètement prisonnier. En présence du Premier ministre britannique et de divers représentants officiels du pays qui avait commandité son assassinat, la chanteuse est conviée à interpréter au piano sa chanson fétiche. Dans un étage supérieur de l'ambassade, la geôlière de l'enfant, prise de remords et qui craint pour la sécurité de celui-ci, le convainc de siffler quelques notes de la chanson, qui sont entendues depuis le salon de réception, ce qui accélère un dénouement heureux.
La chanson a été récompensée de l'Oscar de la meilleure chanson originale en 1956 sous le titre alternatif Whatever Will Be, Will Be (Que Sera, Sera) représentant le troisième Oscar pour Livingston et Evans.
Si le titre original est en espagnol, les traductions les plus adaptées sont : « Ce qui doit arriver, arrivera » ou « Ce qui doit être, sera », reprenant le ton léger des paroles de la chanson.
La chanson a été reprise par le groupe Pink Martini. Cette version est notamment présente dans la bande son du film d'animation Mary et Max, réalisé en 2009 par l'Australien Adam Elliot.
Une version plus librement inspirée a été produite par Wax Tailor sous le titre Que será.
Dans le film Fatal Games de Michael Lehmann, la version de Syd Straw peut être entendue dans la scène d'ouverture et celle du groupe Sly and the Family Stone pendant le générique de fin. Dans Heathers, l'adaptation en série télévisée du film, la version du groupe Pink Martini est entendue dans la scène d'ouverture du premier épisode.
Elle est également chantée, dans un épisode des Simpson (S06E14) par Ned Flanders lorsque celui-ci se fait mettre à la porte de son propre abri nucléaire alors qu'une météorite est sur le point de frapper la ville de Springfield.
La chanson apparaît aussi dans l'épisode 10 de la saison 5 de Ma famille d'abord, intitulé « Un mariage presque parfait ». Elle est interprétée à deux reprises par Tisha Campbell-Martin (Janet Kyle) pour le mariage de son fils Junior et de sa fiancée Vanessa.
Elle est également utilisée dans un épisode de Dead Like Me.
Elle est aussi utilisée pour une publicité sur le futur de la technologie par la marque Samsung en .
Le thème de la chanson a été utilisé par les fans et supporteurs du Liverpool FC pour l'un de leurs chants en l'honneur de Steven Gerrard, joueur emblématique du club: "Steve Gerrard, Gerrard, He'll pass the ball forty yards, He's big and he's fuckin' hard, Steve Gerrard, Gerrard" [1]
