Presentamos el caso de una paciente de 67 años de edad, con antecedentes personales de accidente cerebrovascular isquémico hace tres años secundario a fibrilación auricular paroxística no diagnosticada hasta entonces y sin antecedentes conocidos de alergias medicamentosas ni de consumo de tóxicos. Nuestra paciente llegó al Servicio de Urgencias por cuadro de astenia y anorexia progresivas asociadas a malestar general de 7 días de evolución e ictericia desde las 72 horas previas a venir a Urgencias.
La señora negaba haber tenido vómitos o deposiciones diarreicas en los últimos días y tampoco refería sintomatología genitourinaria ni infecciosa alguna. Una hija de la paciente, que la acompañaba en Urgencias, apuntó que su madre se empezó a sentir mal después de haber tenido revisión con su Médico de Atención Primaria (MAP), el cual había efectuado cambios en la medicación habitual de la paciente.
Hasta la pasada consulta con su MAP la paciente tomaba acenocumarol según el esquema terapéutico que se programaba en consonancia a sus determinaciones del tiempo de protrombina (TP). El resultado se expresa como INR (ratio internacional normalizada), que es el cociente entre el TP del paciente en tratamiento y el TP teóricamente normal (en personas sanas sin toma de anticoagulantes).
En dicha consulta, después de haber considerado las opciones terapéuticas para la arritmia cardiaca que padecía la paciente se decidió cambiar el esquema terapéutico de anticoagulación oral y comenzó la terapia con un fármaco de efecto anti Factor Xa, el rivaroxaban.
Procedimos a la exploración física de la paciente, la cual no reveló ningún hallazgo patológico a excepción de una ligera ictericia conjuntival.
Fueron solicitados estudios diagnósticos que revelaron los resultados que a continuación les detallamos.
En la analítica de sangre apreciamos un hemograma sin alteraciones. Había un ligero aumento del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y del tiempo de protrombina (TP), con determinación de INR dentro de los límites normales para no usuarios de acenocumarol. En las determinaciones de bioquímica fueron llamativas las cifras de aspartato aminotrasferasa (AST) 219 U/l, alanina aminotrasnferasa (ALT) 484 U/l, bilirrubina total 8,18 mg/dl, bilirrubina directa 7,45 mg/dl, fosfatasa alcalina (FA) 243 U/l, amilasa 53 U/l, lipasa 27 U/l, proteína C reactiva 40 mg/l. Del estudio efectuado a la orina llamó nuestra atención el valor de la excreción de urobilinógeno 8 mg/dl y de bilirrubina 6 mg/dl.
El trazado de electrocardiograma obtenido estaba en ritmo sinusal y no presentaba alteraciones de la repolarización.
La ecografía abdominal realizada no aportó información relevante para el caso en cuestión.
Fueron excluidas cualquier infección por virus hepatotropos y el estudio inmunológico fue negativo.
Revisando las analíticas anteriores, vimos que ya tenía alteración de las transaminasas en una determinación ambulatorio que se hizo de rutina para una consulta de cardiología dos días antes de venir a urgencias, en la que presentaba: AST 1617 U/l y ALT 1051 U/l. No había registro de bilirrubina ni de FA.
Ingresó en observación para determinación seriada de marcadores hepáticos y estudio de virus hepatotropos que resultaron todos negativos. Evolutivamente, en cuestión de 4 días, tras abandonar la toma de rivaroxaban, las cifras de AST y ALT disminuyeron hasta 27 y 86 U/l respectivamente y la bilirrubina total y directa a 2,8 y 2,3mg/dl respectivamente.
La paciente fue diagnosticada de hepatotoxicidad secundaria a toma de rivaroxaban y se reinició anticoagulación con acenocumarol como había venido realizando desde el diagnostico de fibrilación auricular.

Diagnostico diferencial.
El hígado es un órgano que se afecta en numerosos procesos inflamatorios como infecciones víricas, toxicidad por fármacos y sus metabolitos, metabolopatías, procesos autoinmunes y diversos defectos genéticos. En los últimos años numerosas publicaciones sugieren que las reacciones adversas a fármacos son responsables de una mayor proporción de casos de lesión hepática de lo que inicialmente se pensaba, constituyendo un desafío para el médico al que acuden con frecuencia pacientes tratados con varios fármacos, que presentan, muchas veces en el curso de revisiones, una alteración en la analítica hepática.
La carencia de especificidad clínica y de laboratorio de las reacciones hepatotóxicas obliga a excluir otras causas de daño hepático. Dicha evaluación debe incluir la exclusión de ingesta alcohólica, la realización de pruebas serológicas de los virus hepatotropos A, B y C, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr (IgM anti-VHA, IgM anti-HBc, anti-VHC, PCR VHC, IgM CMV y EBV), serología bacteriana (Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella) en los casos en los que haya síntomas de infección bacteriana (algo que no fue estudiado en nuestra paciente debido a la ausencia completa de signos/síntomas de infección), la determinación de marcadores de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti mitocondriales, anticuerpos anti-músculo liso y anticuerpos antimicrosomas del hígado y riñón de tipo I o Anti-LKM1) y marcadores metabólicos (ceruloplasmina, índice de saturación de transferrina, alfa-1-antitripsina). Conviene señalar que la presencia de autoanticuerpos, y especialmente ante títulos altos de anti-músculo liso, no descarta el diagnóstico de hepatotoxicidad dado que existen reacciones que se acompañan de alteraciones serológicas de autoinmunidad. En estos casos estaría indicada la realización de una biopsia hepática para realizar el diagnóstico diferencial entre ambas entidades.
Por último, las pruebas de imagen como la ultrasonografía, la colangioresonancia magnética, la tomografía axial computarizada de abdomen y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica ayudan a descartar lesiones neoplásicas, vasculares y patología de la vía biliar. De ellas, la más utilizada es la ecografía abdominal por su menor coste y riesgo. Esta fue la que se utilizó en nuestro caso.
La realización de exploraciones o estudios adicionales dependerá del ámbito clínico y de la presencia de síntomas particulares, por ejemplo, la realización de serología de sífilis cuando existe un aumento desproporcionado de fosfatasa alcalina o en pacientes con antecedentes de prácticas de riesgo.
Una vez excluidas las causas alternativas de enfermedad hepática, la probabilidad diagnóstica de hepatotoxicidad puede reforzarse analizando la presencia de manifestaciones de hipersensibilidad y otros criterios clínicos positivos, evaluando la evolución del cuadro tras la suspensión del agente causal y la presencia de reexposición positiva.