Den nuvarande 7-årige pojken var den tredje avkomman från friska icke-besläktade föräldrar. Han föddes vid 38 veckors graviditet och vägde 3376 g. Ingen asfyxi eller andra perinatala händelser noterades. Han kunde kontrollera sitt huvud vid 5 månaders ålder, satt självständigt vid 8 månaders ålder och gick vid 14 månaders ålder. När han infekterades med influensa vid 1 år och 5 månaders ålder utvecklade han snabbt generaliserad hypotoni och slappna av musklerna inom några timmar på den andra dagen av sjukdomen. När han togs med ambulans till sjukhuset var hans andnings- och hjärtfrekvens oförändrad, men alla hans frivilliga rörelser av ögon, mun, lemmar och bål försvann. Båda ögonen var öppna, men inga verbala eller icke-verbala svar gavs på yttre stimuli. Studsande och snabba okulogriska rörelser i slumpmässiga riktningar var också framträdande tecken vid intagningen. Muskelhypotoni var anmärkningsvärd, medan djupa senreflexer var frånvarande. Hypoglykemi, acidos och obalanserade elektrolyter uteslöts baserat på resultaten av blodgasanalyser, blodcelltal och serumkemik. MRT visade inga parenkymala lesioner eller atrofi. Tomografi upptäckte lateralitet i cerebral blodperfusion på den 22:a dagen av intagningen. Elektroencefalogram (EEG) visade inga höga långsamma vågor, epileptiforma urladdningar eller andra tecken på encefalopati. Från den tredje veckan av intagningen började han visa frivilliga rörelser i munnen och händerna. Samtidigt uppträdde koreoathetotiska rörelser i övre och nedre extremiteterna och fortsatte därefter i över 6 år, fram till idag. Följaktligen återhämtade sig hans muskelstyrka långsamt inom 2–3 månader efter insjuknandet, men den återvände aldrig till det tidigare tillståndet. De snabba och slumpmässiga okulära rörelserna förbättrades avsevärt inom en månad och försvann slutligen vid 5 års ålder. Inga tecken på cerebellär ataxi var uppenbara under den initiala intagningen och därefter. Han hade upplevt tre episoder av återkommande anfall med slapp förlamning vid febersjukdom vid 1,9, 3,3 och 5,7 års ålder (Tilläggsfil: Figur S1). Vid varje episod försvann de ofrivilliga rörelserna medan generaliserad förlamning kvarstod i några veckor. Elektroencefalogram (EEG) och MRI-studier visade inga tecken på encefalopati eller neurodegeneration (data inte visad). Han hade tillfällig anures utan tecken på förlamning eller feber, men hans vesiko-rektala funktioner bedömdes som normala. För närvarande kan han inte stå eller gå själv, och hans dagliga aktivitet är begränsad eftersom han använder en rullstol. Hans verbala färdigheter påverkas allvarligt av dysartri, men han kan komponera meningar och utföra enkel-siffriga beräkningar med hjälp av en pekskärm och tangentbord. Som sådan ansågs hans språkförståelse, sociala färdigheter och andra kognitiva funktioner minimalt påverkade. Han har inte haft några arytmiska episoder eller visat några onormala egenskaper på elektrokardiografi. Efter att ha filtrerat de polymorfiska variationerna från WES-datamängden identifierade vi två de novo-mutationer i kodningsregionerna för ATP1A3 (c.2266C > T:p.R756C) och TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) och en intronisk deletion i C3 (c.1976-22_20TCTdel). Alla dessa mutationer validerades med Sanger-metoden. Vi ansåg att de novo-missense-mutationen av ATP1A3 sannolikt var patogen i detta fall, medan effekterna av de andra två händelserna återstår att fastställa. Den alternativa sekvensen i ATP1A3 kodar för proteinet med en aminosyrasubstitution av Arg756 med Cys. Aminosyreresidumet är beläget inom en konserverad sekvens över arter och förutsågs vara skadlig med Polyphen-2 (), Sift () och Mutation Taster ()-programmen (ytterligare fil: tabell S5). Vi säkerställde vidare att denna mutation var frånvarande hos mer än 500 friska individer. Över hela proteinstrukturen av ATP1A3 () var Arg756-residuet beläget nära korsningen av den största cytoplasmatiska slingan och den femte transmembrana domänen. P.R756H-mutationen, som tidigare rapporterats, orsakar atypiska fenotyper av RPD []. Nyligen visade sig ett annat fall med en de novo p.R756C-mutation ha liknande kliniska egenskaper som det aktuella fallet []. För att jämföra de fenotypiska spektrumen av ATP1A3-associerade störningar sammanfattade vi de kliniska egenskaperna hos de rapporterade fallen och hos AHC, RDP och CAPOS (tabell). De tre fallen med mutationer av p.Arg756 till Cys eller His hade alla de centrala symptomen av återkommande encefalopati och akut utvecklad förlamning följt av långvarig hypotoni, dystoni och koreoathetos. Vi verifierade också att dessa fall presenterade de blandade fenotyperna av AHC, RDP och CAPOS. Tidigare studier antydde att RDP-orsakande mutationer var associerade med instabil uttryck av mutant ATP1A3-proteiner i odlade celler. Vi undersökte därför huruvida p.R756C-mutationen av ATP1A3 kan komma att uttryckas på en lägre nivå i HEK293T-celler än den vilda typen och den typiska AHC-orsakande mutantproteinet (p.D801N). Western blotting visade att den vilda typen och de två mutant ATP1A3-proteinerna (p.D801 och p.R756C) uttrycktes på jämförbara nivåer (Fig.