En 22-årig man togs in på vårt sjukhus för njurtransplantation. Han var den tredje av fem barn av icke-besläktade föräldrar. Det fanns ingen historia av svår neonatal gulsot. Purpura av de nedre extremiteterna, trombocytopeni och proteinuri inträffade utan någon utlösande orsak vid 6 års ålder, och hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) diagnostiserades. Denna episod försvann spontant utan behandling, men det förekom återkommande fall och hans njurfunktion försämrades gradvis. 1990, vid 22 års ålder, påbörjades hemodialys för njursjukdom i slutstadiet (ESRD) tillsammans med förekomsten av cerebral infarkt. Efter 4 månader utfördes en njurtransplantation med modern som donator. Immunosuppressiv behandling inkluderade prednisolon (70 mg dagligen), cyklosporin (420 mg dagligen), antilymfocytglobulin (1 g dagligen), och azathioprin (100 mg dagligen). 7 dagar efter operationen utvecklade han trombocytopeni (23,1 till 1,8 × 104/μl) och hemolytisk anemi (Hb: 10,3 till 8,2 g/dL), tillsammans med en ökning av serumkreatinin (1,1 till 2,1 mg/dL), laktatdehydrogenas (LDH: 208 till 785 IU), och totalt bilirubin (0,4 till 2,2 mg/dL). Haptoglobulin minskade till 3,4 mg/dL. Serumnivåerna av C3 och C4 minskade också (C3: 63,0 till 51,7 mg/dL, normalt intervall; 83 till 177 mg/dL, C4: 34,4 till 22,9, normalt intervall; 15 till 45 mg/dL). Haptoglobulin minskade till 3,4 mg/dL. Serumnivåerna av C3 och C4 minskade också (C3: 63,0 till 51,7 mg/dL, normalt intervall; 83 till 177 mg/dL, C4: 34,4 till 22,9, normalt intervall; 15 till 45 mg/dL). Aktivering av HUS misstänktes ha orsakats av cyklosporin, så det byttes till deoxyspergualin (200 mg dagligen). Efter 50 dagars behandling med metylprednisolon (500 mg/dag i 3 dagar) och infusion av frusen plasma (FFP) (800 ml × 5 dagar), försvann HUS tillfälligt. Emellertid förekom återkommande fall av HUS, så azathioprin byttes till mizoribin och muromonab-CD3 administrerades. Plasmautbyte eller infusion av FFP var effektivt för att avsluta varje episod av HUS. Efter 50 dagar inträffade cerebral blödning, följt av gastrointestinal blödning vid 90 dagar. Sedan återkom HUS med trombocytopeni och hemolytisk anemi, som var refraktär till plasmautbyte eller infusion av FFP, och hans njurfunktion försämrades gradvis. I maj 1991 utfördes avlägsnande av njurtransplantat och hemodialys återupptogs. Undersökning av den avlägsnade njuren visade trombos, endotelial cellsvullnad, och många röda blodkroppar i glomeruli och små artärer. Efter nefrektomi, behandlades jejunalblödning med transkateter arteriell embolisering av en arteriovenös missbildning i det övre mesenteriet. Även efter att hemodialysen återupptogs, inträffade övergående ischemiska attacker och cerebral infarkt varje gång hans trombocytantal minskade spontant, vilket försvann som svar på infusion av FFP. TTP blev dock refraktär mot FFP 1998. Eftersom indiumplateletscintigrafi visade hög upptagning i mjälten och hans trombocyter hade en kort livslängd (1,76 dagar), utfördes en mjältoperation för att förhindra överdriven trombocytförstörelse. Därefter inträffade inte trombotiska episoder som krävde infusion av FFP på 10 år fram till 2008. Under denna remissionsperiod var serumnivån av C3 alltid lägre än normalt och serum C4 var normalt, medan C3-nivån minskade mycket mer med varje episod av TTP. När cerebral infarkt med trombocytopeni inträffade igen vid 39 års ålder var ADAMTS13-hämmaraktiviteten i plasma mindre än 5 % av normal, mätt med FRETS-VWF73-analysen [], medan ADAMTS13-hämmaraktiviteten var negativ (<0,5 Bethesda-enheter/mL) []; USS diagnostiserades eftersom han hade allvarlig brist på ADAMTS13-aktivitet utan någon påvisbar hämmare i samband med lämpliga kliniska kriterier. Även om trombotiska episoder försvann efter infusion av FFP, dog han plötsligt efter hemodialys 2010 vid 41 års ålder. Efter patientens död mätte vi ADAMTS13-hämmaraktiviteten och hämmaren i hans föräldrar med hjälp av en kromogen ELISA []; Båda hade ADAMTS13-aktivitet på omkring 30 % av normal och hämmaren var negativ. Efter att ha fått samtycke från hans föräldrar, utfördes genetisk analys av patienten och föräldrarna med godkännande från de etiska kommittéerna vid Nara Medical University, National Cerebral and Cardiovascular Center, och Toranomon Hospital. Genetisk analys av patienten utfördes vid National Cerebral and Cardiovascular Center med användning av DNA extraherat från den resekterade mjälten. För hans föräldrar utfördes analys vid avdelningen för blodtransfusionsläkemedel vid Nara Medical University. Det visades att patienten hade sammansatta heterozygota mutationer av ADAMTS13, som innehöll en missense-mutation i exon 26 (c.T3650C som orsakade p.I1217T) som ärvdes från hans far och en missense-mutation i exon 21 (c.G2723A som orsakade p.C908Y) ärvdes från hans mor. En diagnos av medfödd TTP (USS) bekräftades av dessa fynd. Det är allmänt erkänt att TTP är associerat med njurproblem, med njursvikt som sekundär skada orsakad av mikrotrombos som utvecklas på grund av minskad plasma ADAMTS13-aktivitet. De vanliga njurmanifestationerna av TTP är proteinuri och hematuri. Akut njursvikt (ARF) påverkar 11% av patienter med svår medfödd TTP och återkommer ofta med förvärring av denna sjukdom []. Även om ARF som kräver dialys rapporterades vara mindre frekvent (0–9,7%) i fyra serier av patienter med förvärvad TTP [-], är andelen patienter med medfödd TTP som behöver regelbunden dialys oklar. Tsai et al. [] rapporterade att fem av nio patienter med USS utvecklades till ESRD som krävde dialys, och tre av dem hade episoder av ARF. Därför kan upprepade episoder av ARF vara associerade med progression till ESRD. Eftersom infusion av plasma är effektivt för akut exacerbation av medfödd TTP, är plasmautbyte standardbehandlingen. Hos patienter med återfallande och/eller refraktär TTP kan splenektomi vara effektiv. Mekanismen antas vara att splenektomi minskar autoantikroppsproduktionen genom att avlägsna en stor reservoar av B-lymfocyter [], vilket är en rimlig förklaring för patienter med förvärvad TTP och förhöjda nivåer av ADAMTS13-hämmare. Men Snider et al. [] rapporterade en patient med återfallande och refraktär medfödd TTP som förblev i fullständig klinisk remission i 4 år efter splenektomi. Hos vår patient, var remission av TTP kvar i 10 år efter splenektomi, men effekten var begränsad. Mekanismen genom vilken splenektomi förbättrar medfödd TTP är okänd, även om det är möjligt att ett tillstånd som idiopatisk trombocytopeni purpura (ITP) kan ha samexisterat med TTP hos vår patient eftersom hans korta trombocyt livslängd var förenlig med ITP. Eftersom TTP förblev i remission i 10 år efter splenektomi utan behov av FFP, visar detta fall att splenektomi kan vara ett användbart alternativ för återfallande/refraktär medfödd TTP. Det har bara varit en tidigare fallrapport av njurtransplantation för kronisk njursvikt hos en patient med medfödd TTP, och transplantatet visade tidigt fel på grund av sjukdomsåterfall [] I vårt fall misslyckades transplantatet också på grund av kronisk återfallande TTP bara 5 månader efter transplantation. Därför kan njurtransplantation inte vara ett genomförbart alternativ för ESRD hos patienter med medfödd TTP. Flera mutationer av ADAMTS13-genen har rapporterats i medfödd TTP. Man tror att specifika ADAMTS13-mutationer är vanligare bland vissa etniska grupper []. Fujimura et al. [] utvärderade 43 USS-patienter i Japan och fann ADAMTS13-mutationer som var specifika för japanska individer med medfödd TTP. Den nuvarande patienten hade p.C908Y med moderligt arv, vilket är en av de vanliga ADAMTS13-mutationer som finns hos japanska patienter []. Emellertid hade patienten också p.I1271T (ärvdes från sin far) och detta har inte rapporterats tidigare hos japanska patienter, även om det är förenligt med missense-mutationen som rapporterades av Park et al. [] hos en koreansk patient som hade medfödd TTP som komplicerade moyamoya-sjukdomen. Fujimura et al. [] rapporterade att två av 43 patienter med medfödd TTP utvecklade njursvikt som krävde dialys. En av dem var homozygot för c.414 + 1G > A, medan den andra var heterozygot för c.1885delT (moderligt arv) och p.C908Y (moderligt arv). Dessa mutationer upptäcktes emellertid också hos några av deras TTP-patienter utan progression till dialys. Faktum är att fem av de 43 patienterna hade p.C908Y-mutationen som upptäcktes i vårt fall, men endast en av dem utvecklade njursvikt som krävde dialys under uppföljningen. Därför, som Tsai et al. [] drog slutsatsen, förblir relationen mellan ADAMTS13-mutation och njurprognos osäker [] Med hänsyn till förekomsten av nedsatt njurfunktion hos denna patient kan det vara viktigt att fokusera på komplementsystemet. Ruiz-Torres et al. [] studerade patienter med trombotisk mikroangiopati med medfödd ADAMTS13-brist och patienter med ADAMTS 13-hämmare, och de rapporterade att fyra av sex patienter (66 %) visade en måttlig minskning av C3 i den akuta fasen, vilket indikerar aktivering av komplement och konsumtion. De antog att trombotiska mikrotrombos orsakade aktivering av den alternativa vägen hos patienter med ADAMTS13-brist. Dessutom rapporterade Noris et al. [] om två systrar som hade samma sammansatta heterozygota ADAMTS13-mutationer, medan en syster också hade en heterozygota mutation av genen som kodade för komplementfaktor H, en plasmafaktor som hämmar aktivering av den alternativa vägen. Den andra systern hade allvarlig sjukdom, med njurproblem som krävde kronisk dialys, och dog slutligen av en stroke. Hon hade subnormala serum C3-nivåer och normala C4-nivåer. Dessutom hade en av de fyra medfödda TTP-patienterna som rapporterades av Ruiz-Torres et al. en subnormal C3-nivå även i remission, och hennes serumkreatinin var 5,73 mg/dL, vilket antydde ESRD. Med tanke på dessa rapporter kan vissa patienter med medfödd TTP ha en ihållande låg C3-nivå som kan vara associerad med en sämre njurprognos. Resultaten i vårt fall verkar stödja denna hypotes. Om en ihållande sänkt C3-nivå och normal C4-nivå, som indikerar selektiv aktivering av den alternativa vägen, är en av orsakerna till allvarlig TTP, kan eculizumab vara en effektiv behandling för refraktär TTP. Faktum är att Chapin et al. [] rapporterade att eculizumab var effektiv för refraktär TTP, så användning av eculizumab kan ha varit en bra behandlingsalternativ i vårt fall.