Här beskriver vi fallet med en 25-årig kvinna (kroppsvikten 43 kg) som avsiktligt tog en överdos av 5,9 g koffein (vanlig klinisk dos, 0,2–0,9 g/dag) som ett självmordsförsök och togs in akut till Kyoto Medical Center. Patienten, som hade en historia av neurotisk depression, kan ha tagit lorazepam, quetiapin, risperidon och trazodon samtidigt (doser okända). De kliniska laboratorieresultaten för detta fall visas i tabell. Patienten gav skriftligt informerat samtycke till att delta i denna studie och till dess publicering. Den etiska kommittén vid Kyoto Medical Center godkände denna studie (18–018). Vid ankomsten var patientens medvetandenivå, som bedömdes med hjälp av Glasgow Coma Scale-poängen, ögon 3, verbalt 5 och motoriskt 6 (E3V5M6) med en andningsfrekvens på 16 andetag/min, en kroppstemperatur på 36,6 °C, ett blodtryck på 113/72 mmHg, en hjärtfrekvens på 83 bpm och en QT-förlängning på elektrokardiogram med en QTc på 491 ms. Laboratorietester visade hypokalemi, hyperglykemi och hyperlaktacidemi. Patienten infunderades med bikarbonat, Ringerlösning och kaliumklorid, men fick inte aktivt kol och genomgick inte artificiell dialys. 24 timmar efter intagningen hade patientens medvetandenivå förbättrats till E4V5M6 med en reducerad QTc på < 430 ms. Patienten vägrade endoskopisk undersökning för misstänkt esofageal sår som ett resultat av koffeinintag; följaktligen gavs lansoprazol. Patienten skrevs ut på den tredje dagen efter sjukhusvistelsen efter att onormala vitala tecken hade normaliserats. Vi mätte plasmakoncentrationerna av koffein och dess primära metabolit paraxantin tillsammans med de andra läkemedlen och genererade också PBPK-modellerade koncentrationsprofiler av koffein och dess metabolit för den aktuella patienten efter en självadministrerad oral överdos av koffein (5,9 g); resultaten visas i figur. Frosna plasmaprover som samlats in från patienten efter överdosen analyserades farmakokinetiskt. Efter deproteinisering med tre volymer metanol kvantifierades plasmakoncentrationerna av koffein och paraxantin med vätskekromatografi med användning av ett gradientelueringsprogram följt av tandemmasspektrometri [] enligt de tidigare beskrivna metoderna [] med små ändringar. En API4000 tandemmassanalysator (AB Sciex, Framingham, MA, USA) användes i elektrospray-positiv jonisering och var direkt kopplad till ett Shimadzu LC-20 AD-system utrustat med en octadecylsilan (C18) kolonn (XBridge, 3,5 um, 2,1 mm × 150 mm, Waters, Milford, MA, USA). Villkoren för vätskekromatografi för koffein och paraxantin var som följer: lösningsmedel A var 0,1 % formik syra i vatten och lösningsmedel B var 0,1 % formik syra i metanol. Följande gradientprogram användes vid ett flöde på 0,20 ml/min: 0–1 min, håll vid 5 % B; 1,1–17 min, linjär gradient från 5 % B till 100 % B (v/v); 17,1–21 min, håll vid 100 % B; och 21,1–24 min, håll vid 5 % B. Kolonnens temperatur bibehölls vid 40 °C. Förberedda prover (2,0 μL) injicerades med en auto-samplare. Koffein och paraxantin kvantifierades med användning av m/z 195 → 138 och 181 → 124 övergångar, respektive, med 13C-koffein som en intern standard (m/z 198 → 140). Under dessa förhållanden var koffein och paraxantin nivåer i plasma mätbara vid koncentrationer ≥10 ng/mL och detekterbara vid koncentrationer ≥1,0 ng/mL. Inter- och intra-assay variabilitet för koffein och paraxantin bestämningar var inom 15 % av koefficienter för variation. Autentiskt koffein och paraxantin köptes från Fujifilm Wako Pure Chemicals, Osaka, Japan, och 13C-koffein erhölls från Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA. Plasmakoncentrationer av quetiapin, trazodon och risperidon, som intogs samtidigt med koffein, bestämdes också som beskrivits tidigare [] Figur B visar de uppmätta plasmakoncentrationerna av koffein och dess primära metabolit paraxantin tillsammans med PBPK-modellerade koncentrationsprofiler av läkemedlet, som självadministrerades i en enda oral överdos i det aktuella fallet. Plasmakoncentrationerna av koffein och paraxantin var 100 och 7,3 μg/mL, 81 och 9,9 μg/mL, 63 och 12 μg/mL, och 21 och 14 μg/mL vid 12, 20, 30, och 56 timmar, respektive, efter en oral överdos av 5900 mg. Mätningar av de samtidigt administrerade läkemedlen visade en plasma-kvetiapin-nivå på 10 ng/mL 12 timmar efter administrering, med spårbara (≥0,10 ng/mL) spår vid 20–56 timmar, möjligen efter en ungefärlig normal dos av 25 mg kvetiapin []. Plasma-trazodon-nivåer på 50 och 17 ng/mL vid 12 respektive 20 timmar efter administrering bestämdes också, med spårbara (≥0,10 ng/mL) spår vid 30 och 56 timmar, möjligen efter en ungefärlig normal dos av 50 mg trazodon [], som bedömdes av vårt tidigare simuleringssystem [, ]. På samma sätt fann man spårbara spår av risperidon (~ 0,10 ng/mL) i plasma, men koncentrationen kunde inte bestämmas (data inte visad). Ett snabbt urinprov för att upptäcka bensodiazepiner (Triage DOA, Sysmex, Kobe, Japan) visade en marginellt falsk positiv nivå i detta fall. Vi rapporterade också plasmakoncentrationsprofilerna för koffein och paraxantin som genererades av PBPK-modellering. Baserat på de rapporterade humana blodkoncentrationerna hos friska frivilliga som behandlades oralt med en normal terapeutisk dos [,, ] sattes en förenklad PBPK-koffeinmodell upp som bestod av tarm-, lever-, njur- och centrala avdelningar som beskrivits tidigare [,, ] Initialvärdena för den absorberade fraktionen × tarm-tillgänglighet (F·F) och hepatisk clearance (CLh) beräknades från elimineringskonstanterna i empiriska en-avdelnings-modeller. Absorptionshastighetskonstanten (ka), volymen av det systemiska cirkulationen (V1), och hepatisk intrinsic clearance (CLh,int) värden med standardavvikelser (som parametrar för PBPK-modellerna) bestämdes genom att passa in med hjälp av icke-linjär regressionsanalys; dessa slutliga parametrar visas i tabell. Det resulterande systemet av differentialekvationer löstes för att erhålla koncentrationerna av koffein och dess metabolit (indikerat med underskrift m) för överdospatienten i den aktuella studien: där Xg, Ch, Cr och Cb är mängden av föreningen i tarmkompartmentet och koncentrationerna i levern, njurarna och blodet, respektive. V och Vr är volymen i levern (1,5 l) och njurarna (0,28 l), och Qh/Qr är blodflödeshastigheten i systemcirkulationen till levern/njurarna (96,6 l/h). En full PBPK-modellsimulering av koffein utfördes också med koffeinspecifika fysikalisk-kemiska parametrar med hjälp av Simcyp-simulatorversion 20 (Certara UK, Simcyp Division, Sheffield, UK) efter de modifierade populationsparametrarna som nyligen beskrivits [].