En 29-årig kvinna hade progressiva huvudvärk och svårigheter att svälja, och togs därefter in på ett lokalt sjukhus. Hennes laryngoskopi var normal och gastroskopi visade kronisk ytlig gastrit. Trots att hon fick symptomatisk behandling och diagnostiserades med "vaskulär huvudvärk" baserat på två normala hjärn-CT-skanningar, förbättrades patientens tillstånd inte. Två veckor senare togs patienten in på vår neurologisk avdelning, och hennes kliniska förlopp beskrivs i. En neurologisk undersökning visade ett positivt kernig-tecken, stel nacke, frånvaro av faryngeal reflex, dålig upphöjning av mjuka gommen, och vatten sväljer nivå III. Patienten har en 6-årig son och var gravid igen 1 år sedan men inducerade abort på grund av fosterdöd vid 16 veckors graviditet. Den cerebrospinala vätskan (CSF) var färglös och transparent, med ett tryck på 400+ mmH2O. CSF-analysen visade följande: karyocytter, 2/μl; röda celler, 0/μl; protein, 0,329 g/L (normalt intervall, 0,150-0,450 g/L); glukos, 4,8 mmol/L (normalt intervall, 2,5-4,5 mmol/L); och klorid, 114 mmol/L (normalt intervall, 120-132 mmol/L). Inga avvikelser upptäcktes i blodproven förutom höga kolesterolnivåer. En kranial magnetisk resonansavbildning (MRI) visade utrymme-ockuperande lesioner i medulla oblongata (), ultraljudsskanningar visade multicentriska njurcystor i båda njurarna, och en cystic solid mixed density massa i bukspottkörteln identifierades senare som PanNENs genom förbättrad CT (), bröst röntgen visar förtjockad pleura, och Sanger sekvensering identifierade en heterozygot mutation plats i VHL genen, vilket ledde till en diagnos av VHL syndrom. Patienten genomgick Ommaya implantation för första gången i Huashan sjukhus anslutna till Fudan University 2006, och genomgick sedan craniotomy för tumör resektion 2 veckor senare. 2 massorna var resekterade i dorsal medulla oblongata och C1 segment av cervical cord, mätt 3×3×1cm, 2×2×1cm, respektive. De histopatologiska resultaten av tumören: lila-brunt vävnad som ses med blotta ögat. Mikroskopiskt, var skumceller spridda mellan CD34, SMA immunlabelled positiva vaskulära tufts, spridda KP1 och LCA positiva celler med GFAP positiv glios i marginalerna, den patologiska diagnosen var hemangioblastom. Hon diagnostiserades med njur ockupation 2008 och genomgick resektion av mål lesionen, som bekräftades som RCC genom postoperativ patologi (). Under 2015 utvecklade hon smärta i nacken, svaghet i den högra lemmen, och urin och fekal störningar, och därefter upptäcktes flera ockuperande lesioner av spinal MRI (), och totalt 3 massor i C1, C2-3, och C6-7 var kirurgiskt resekterade, mätt 2×2×2cm, 3×2×4mm, 2×1.5×1.0mm, respektive. Patologiska fynd ansågs vara HBs, homolog med medulla oblongata ockupation. Under 2021, drabbades patienten av yrsel, huvudvärk, och ostadig gång igen, och avbildning visade utrymme-ockuperande lesioner i den högra cerebellära halvklotet, korsningen av medulla oblongata och cervical medulla (), 3 massor var kirurgiskt resekterade, mätt 2.5×2×2cm, 1.5×1×1.5cm, 5×6×2mm, som bekräftades vara HBs genom postoperativ patologi. Fram till nu, överlevde patienten utan betydande obehag och hade en fullständig social funktion. Patientens morföräldrar på moderns sida är släkt som kusiner (I 1 och I 2). Patientens morfar dog vid 40 års ålder på grund av svåra huvudvärk. 1987 upplevde patientens mor (II 2) domningar i vänster hand och instabil gång, men hon sökte inte läkarvård. Senare drabbades hon av blindhet i vänster öga. 2020 diagnostiserades patientens mor med en "hemangiom" i bröstryggen genom postkirurgisk patologi (), som upptog T8-T10-regionen, vilket resulterade i bilateral paraplegi i nedre extremiteterna och urin- och avföringsstörningar. Patientens morbror (II 3) diagnostiserades med både "njurcyst" och "pankreascyst" och genomgick en nefrektomi på vänster sida i fyrtioårsåldern. Efter att ha fått samtycke från patienten och andra familjemedlemmar samlades perifera blodprover från totalt åtta individer, inklusive patienten, hennes mor, hennes son, hennes bröder och syster, och hennes tre syskonbarn, för VHL-gentestning. Familjens släktträd finns tillgängligt på. Dessutom valdes 187 individer från den friska befolkningen som normala kontroller för VHL-gentestning. Polymerasekedjereaktionen användes för att amplifiera VHL-gens exoner från genomiskt DNA, med primerpar som listas i. För att bekräfta förekomsten av eventuella mutationer i VHL-genen användes Sanger DNA-sekvensering, där varje exon analyserades med användning av framåt- och bakåt-analys. Våra resultat visade en missense-mutation c.353T > C på exon 2 i den korta armen i kromosom 3 hos patienten. Denna specifika mutation leder till att leucin ersätts med prolin vid aminosyra 118 i det kodade proteinet, vilket kan vara den främsta orsaken till VHL-syndromet som inträffade hos probanden (). Våra resultat indikerade att denna mutation också var närvarande hos patientens mor och son. Denna mutation upptäcktes dock inte hos andra familjemedlemmar och hos de 187 friska kontrollerna. 17 års uppföljning genomfördes i familjen. Trots multiorganengripandet och flera återfall under sjukdomen ledde tidig och aggressiv kirurgi till patientens överlevnad, utan försämring av socialt beteende. Patientens mor förblev funktionshindrad som tidigare och inga nya lesioner i hennes hjärna och ryggmärg upptäcktes vid hennes senaste fysiska undersökning. Hennes son, som nu är 23 år, förblir uppenbarligen frisk, han hade inte genomgått helkropps-multiorganavbildning förrän nu. Patientens moster, en patient med misstänkt VHL-syndrom, diagnostiserades med "njurcyst" och "pankreascyst", genomgick sedan en nefrektomi på vänster sida i fyrtioårsåldern. Tyvärr gick hon inte med på inbjudan att genomgå genetisk testning och vägrade att tillhandahålla detaljerade fysiska undersökningsdata under vår långsiktiga kliniska uppföljning. Fram till nu har vi fått veta att hon inte genomgick en annan kirurgisk procedur och senare dog av akut njursvikt 2015 vid 58 års ålder. De andra medlemmarna i familjen förblev friska utan liknande abnormiteter.