I december 2013 blev en 64-årig man inlagd på sjukhus på grund av förvärrad asteni och buksmärta. Tidigare sjukdomshistoria inkluderade ett kirurgiskt behandlat pT1 pN0 cM0 vänster renalt karcinom med klara celler 2005 och en rektosigmoid resektion för kolonisk låggradig tubulär adenom 2008. Familjens sjukdomshistoria var positiv för hjärn- och hematologiska tumörer som inte specificerats hos släktingar i 2:a grad. Under intagningen som inpatient till en allmänmedicinsk enhet på ett sjukhus visade blodprover grad 2 mikrocytikanemi och bukradiografi visade tecken på sub-ocklusion. Koloskopi visade en neoplastisk lesion på höger sida. En biopsi dokumenterade ett adenocarcinom med en mucinös komponent. Pre-operativ staging av hela kroppen med datortomografi (CT) inklusive nacke, bröst, buk och bäcken visade förtjockning av den högra tarmväggen och diffusa peritoneala knutor med en maximal diameter på upp till 6 cm. I december 2013 genomgick patienten en palliativ högerkolektomi och diagnostisk resektion av en peritoneal nodul, den senare endast med diagnostisk och bekräftande avsikt. Figuren sammanfattar det fullständiga kliniska förloppet över tid. Gross patologiundersökning beskrev en 9 cm massa som helt blockerade kolonlumen. Patologiska rapporter bekräftade diagnosen av ett adenocarcinom med närvaro av heterogena fenotypiska områden av mucinös (40% av det neoplastiska området) och signetringdifferentiering (pT4 pN2b [7 metastatiska lymfknutor av 10 undersökta], pM1c; stadium IVC). Rutinmässig molekylär testning visade en G12D KRAS-mutation, medan NRAS, BRAF och PIK3CA-gener visade en vildtypstatus (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italien). Efter operationen bekräftades förekomsten av stora peritoneala knutor (i den nedre högra delen, den övre vänstra delen och den nedre delen av buken), medan inga andra lesioner upptäcktes. CEA- och CA19.9-nivåerna låg inom deras normala värden. I februari 2014 påbörjades behandlingen med FOLFIRI plus bevacizumab. Tolerans var god och partiell respons dokumenterades vid den första omvärderingen efter 4 cykler. Totalt 12 cykler av behandling gavs med regelbunden radiologisk omvärdering var 8:e vecka, vilket bekräftade en initial respons. I september samma år visade en CT-skanning en tydlig peritoneal progression av sjukdomen med förstoring av kända lesioner och uppkomsten av nya lesioner. FOLFOX i andra linjen startades sedan i november 2014. Trots en god tolerans och inga behandlingsminskningar eller förseningar, visade en CT-skanning i januari 2015 en progressiv sjukdom med dimensionella ökningar i noduler belägna vid den främre bukväggen och utseende av retroperitoneala lymfkörtlar. Efter omfattande diskussioner om ytterligare behandlingsalternativ rekommenderade de behandlande läkarna endast bästa stödjande vård. Patienten remitterades till vårt cancercentrum i maj 2015. För att slutföra den molekylära utvärderingen av tumören undersöktes MMR-status. MMR-proteinets immunohistokemiska analys (dvs. MLH1, PMS2, MSH2 och MSH6; Dako, Glostrup, Danmark) [] av den högsidiga kolonitumören visade ett ovanligt mönster av stora områden (nästan 50 % av tumören) av dMMR som kännetecknas av den fullständiga förlusten av det kopplade MLH1/PMS2-samexistensen med områden med bevarad MLH1/PMS2-immunreaktivitet. Baserat på det exceptionella fyndet, makrodissekerades de olika områdena och testades separat för MSI (Titano kit, Diatech Pharmacogenetics, Jesi Italien), vilket bekräftade tidigare immunohistokemiska (IHC) resultat. För att ge en tydlig och omfattande beskrivning av fallet utfördes även IHC- och molekylära analyser av den första endoskopiska biopsin och i den peritoneala metastatiska nodulen. Den endoskopiska biopsin visade ett homogent mönster av proficiency i MMR (pMMR), medan den peritoneala lesionen visade den fullständiga förlusten av MLH1/PMS2. MSI-testning bekräftade återigen mikrosatellitstabiliteten (MSS) hos biopsin och MSI-höga statusen hos den peritoneala nodulen. Vi karakteriserade vidare den molekylära landskapen av denna MMR-heterogenitet genom att utföra en integrerad WGS- och RNA-seq-analys (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) på mikrodissekerade områden av tumören enligt deras olika MMR/MSI-status. Båda komponenterna visade p.G12D KRAS-mutationen och en CMS2-status enligt den klassificering som föreslagits av Guinney och kollegor []. dMMR-komponenten visade en hög tumör exonisk mutationsbörda (TMB) med 11,0 mutationer per megabas, 0,78 % instabila loci (vilket motsvarar en mikrosatellit instabil status), och en hög uttryck av IDO, CTLA-4 och PD-1 (Ytterligare fil). pMMR-komponenten visade en låg tumör exonisk mutationsbörda (TMB) med 5,2 mutationer per megabas, 5,4 % instabila loci (vilket motsvarar en MSS-status), och ett högt uttryck av IDO och TIM-3 (Ytterligare fil). Inga MMR-genmutationer (tumör eller könsceller) identifierades, vilket ledde till att man övervägde proteinförlust på grund av MLH1-promotormetylering. Med tanke på metastatiska provets MSI-höga status beslutade den multidisciplinära tumörstyrelsen att påbörja behandling med en ICI, ipilimumab 1 mg/kg plus nivolumab 3 mg/kg var 3:e vecka i juni 2015. Efter 4 cykler visade en CT-skanning av bröst-buk en 32% minskning i diametern av mållesioner, dvs. partiell respons enligt RECIST-kriterierna 1.1. Sedan dess fortsatte patienten med nivolumab monoterapi var 2:a vecka. Inga biverkningar inträffade. I november 2018, efter 84 cykler och 41 månaders sjukdomskontroll, visade en CT-skanning en ökning i dimensionerna av den vänstra antero-inferior peritoneala nodulen (85 mot 69 mm), som återbiopiserades och visade en dMMR/MSI-höga status. Efter sjukdomsprogression under behandling med ICI, påbörjades behandling med regorafenib. Patienten hade en god subjektiv tolerans, rapporterade inga biverkningar, inga förändringar i laboratorietester och en förbättring av ECOG PS (från 1 till 0). Vid omvärderingen av CT-skanningen av bröstkorg och buk efter 8 veckors behandling hade de två bilaterala nedre nodulerna i bukhinnan minskats i maximal diameter (42 mot 50 mm respektive 40 mot 85 mm), och nodulerna fästa vid den rektosigmoida korsningen hade tecken på utgrävning som var förenliga med den nekrotiska processen. Vid tidpunkten för skrivandet av denna rapport pågår behandlingen med regorafenib fortfarande.