Patienten var en 45-årig kvinna som fick en distal pankreatektomi med splenektomi för en stor, inkapslad fast massa med cystiska komponenter (måtten 100 × 70 mm) i kroppen och svansen av bukspottkörteln på det lokala sjukhuset den 10 mars 2010. Den histologiska undersökningen fastställde den preliminära diagnosen av en väldifferentierad pankreatisk neuroendokrin tumör (pNET). Immunohistokemi visade positiv färgning för synaptophysin (Syn) och negativ för cytokeratin (CK) och kromogranin A (CgA). Ingen adjuvant behandling gavs. Metastasektomi av lesionen (maximal storlek 50 × 40 cm) i hennes pankreatiska rester och intilliggande bukhinna utfördes med lymfnoddisektion den 3 mars 2014. Den reviderade diagnosen var metastaser av låg grad pNET åtföljd av SPN immunfenotyp. Provet var positivt för Syn, CD56, vimentin, progesteronreceptor (PR) och β-catenin immunfärgning, medan negativt för CgA. Den andra metastasektomin utfördes för att avlägsna återkommande noduler i vänster binjure (maximal storlek 20 × 15 cm) den 8 januari 2015 (). Under de följande 10 månaderna drabbades patienten av ytterligare metastatiska återfall (maximalt 55 × 35 cm) i hennes vänstra binjure och bukhinnan () innan hennes första besök på vårt sjukhus den 17 november 2015. Patienten deltog i en nationell klinisk studie, godkänd av vårt sjukhus etiska kommitté, för att utvärdera effektiviteten och säkerheten hos sunitinib vid behandling av metastatisk pNET i januari 2016. Under tiden granskades de patologiska egenskaperna hos tumörerna från de första tre operationerna noggrant i glasplattor och paraffinblock av våra egna patologer. Alla tumörer bestod av relativt monomorfa polyederformade celler med hyaliniserade fibrovaskulära kärnor. De neoplastiska cellerna var diskogena med runda till ovala kärnor. Mitotiska figurer var sällsynta. Tumörens tillväxtmönster var heterogent, med en kombination av solida och pseudocystiska strukturer i varierande proportioner, även i den primära tumören. Sparsam vaskulär invasion hittades i den primära tumören med Ki67-index <1%. Immunohistokemi inklusive CD-56, PR, CD10, E-cadherin och β-catenin utfördes på nytt i de primära och återkommande tumörerna. Alla tumörer var immunopositiva för β-catenin (kärnor), CD10, vimentin, PR och Syn och immunonegativa för E-cadherin. Enligt nyligen publicerade data verkar en viss dot-like paranukleär uttryck av CD99 vara mycket unik för SPN, och detta särskiljande färgmönster var närvarande i detta fall. Även i den primära tumören var CD99-uttryck punktformigt och granulärt positivt i cytoplasman (3+). CD99 åtföljdes av β-catenin som definitivt fastställde diagnosen SPN i fallet (). Patienten diagnostiserades slutligen med en metastatisk pankreatisk SPN med lågt malignt potentiellt. Hon vägrade att genomgå en ny operation av rädsla för skada från flera operationer. Enligt RECIST 1.1 (respons evaluation criteria in solid tumors) var patientens bukmetastatiska tumörer i ett stabilt tillstånd, och med tanke på att patienterna inte hade några allvarliga komorbiditeter medan de tog sunitinib, fortsatte patienten med målinriktad behandling under de följande 2 åren. Under första kvartalet 2018, hade patienten nya metastatiska lesioner i bukhinnan, bäckenet och det retroperitoneala området, och de tidigare lesionerna ökade i storlek betydligt (). För att få fram tumörens immunfenotyp, utfördes en metastasektomi av den största metastatiska lesionen (maximalt 75 × 55 cm) den 18 april 2018. Den patologiska analysen bekräftade den metastatiska naturen hos SPN som kapsel med mycket få kapsel- och vaskulära invasioner (). Grova, tvärsnitt av den metastatiska bukhinnan visade en rund, väl avgränsad massa som mätte 75 × 50 mm och som bestod av en blandad komponent som innehöll fokala hemorragier. Tumören visade en blandad till diffus tillväxt av mer dåligt sammanhängande monomorfa celler med spridda kärnor och fibrovaskulära stjälkar, där mitosen var sparsam med Ki-67-index 5-10%. De cytologiska egenskaperna innehöll också karakteristiska myxoida klara material som omger papillerna, närvaron av cercariformceller och spridda mitotiska figurer. Regionell cystisk degeneration och hemorragier observerades. Fokal solida områden sträckte sig mot den omgivande fettvävnaden med framträdande kapsel- och vaskulära invasioner. Ingen signifikant kärnanatopi, riklig nekros eller hög mitotisk hastighet hittades. Lesionen visade typiska immunohistokemi-egenskaper för SPN, såsom kärnlig expression av β-catenin, paranukleär dot-like expression av CD-99, positiva fynd för CD10 (fokal region, 3+), vimentin och PR. Intressant, var Syn positiv som alltid från de primära till de återkommande tumörerna. På antagandet av disseminerad peritoneal metastas, utfördes en utökad metastasektomi för att avlägsna den vänstra njuren, vänster binjure, partiell diafragmamuskel, små levernoduler, flera peritoneala noduler och bäckennoduler i ett externt sjukhus den 21 augusti 2018. Två månader efter operationen hade patienten en ny metastatisk lesion i den högra leverloben. Hon togs in på vårt sjukhus igen. En datortomografi (CT) visade en väldefinierad kapselförpackad fast massa med cystiska komponenter men utan förkalkning (maximal storlek 52 × 36 cm,). Genomisk DNA isolerades från formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) vävnad för nästa generations sekvensering (NGS) med hjälp av Illumina Genome Analyzer. Patienten var positiv för CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) och PTEN c.379G>A (p.G127R) punktmutationer med en germline mutation i FANCD2 c.888+1G>T. Den 28 december 2018 började patienten behandling med everolimus för att rikta in sig på PTEN-mutationer. Bedömning av respons utfördes med hjälp av datortomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) var 12:e vecka under behandlingen, enligt RECIST-kriterierna 1.1. För närvarande verkar patienten inte ha några allvarliga besvär förutom grad 1 kutan vaskulit. Hon mår bra och utan några tecken på sjukdomsprogression. Den seriella uppföljningen av magnetisk resonansavbildning den 2020 mars () och 2020 oktober () visade att patientens tumör hade delvis försvunnit och förblev stabil i mer än 22 månader efter den riktade behandlingen med everolimus. Det noterades också att tumörens immunfenotyp kan ha en viss grad av evolutionära egenskaper över tid (). I enlighet med de immunohistokemiska förändringarna, indelade vi lesionerna i tidiga (första till tredje operationen) och sena (fjärde till femte) lesioner. I de tidiga metastatiska lesionerna hade tumörerna nästan ingen kapsel- eller vaskulär invasion med svagt positiv immunfärgning av β-catenin (kärnor, +). Ki-67-märkningen var också mycket låg (<1%). I de sena lesionerna observerades maligna histologiska egenskaper, såsom peritumoral infiltration i fettvävnaden (från den fjärde lesionen) och organet, framträdande kapsel- och vaskulär invasion (). Provet var starkt positivt för immunfärgning av β-catenin (kärnor, +++, ). Vidare ökade den genomsnittliga Ki-67-märkningen kraftigt (3%, 5–10%, och 15% i den tredje, fjärde, och femte metastatiska lesionen, respektive).