En 26-årig kvinna togs in på sjukhus på grund av feber. Hon hade diagnostiserats med von Willebrandts sjukdom i barndomen och hade genomgått en mastoplastikoperation 2000. Hon diagnostiserades med bipolär sjukdom när hon var 16 år och hade tagit escitalopram och lamotrigin 30 dagar innan febern började. Behandlingen stoppades efter 4 dagars feber. Tolv dagar innan hon togs in på sjukhus hade hon feber (maximal: 39,5 °C), asteni, illamående, myalgi och artralgi och behandlades med cefixim 400 mg två gånger dagligen. Efter den tredje dosen uppträdde ett systemiskt och kliande utslag. Hon behandlades sedan med betametason 1 mg och fenoxifenadin 120 mg under en dag, 11 dagar innan hon togs in på sjukhus. Febern och andra symtom kvarstod trots behandling med antibiotika och kortikosteroider. Hon behandlades sedan med azithromycin 500 mg två gånger dagligen i tre dagar. Vid sjukhusintagningen klagade hon på de ovan nämnda symtomen. Medicinsk undersökning visade ett makulopapulärt utslag i ansiktet, nacken, bålen och övre och undre extremiteterna; hårda, ömma lymfknutor som var 2-3 cm i diameter bilateralt vid retronukleär, laterocervikal, inguinal och axillär plats; förstorade lymfknutor (CD4 = 3 674/mmc och CD8 = 5 759/mmc); höga aminotransferasnivåer (alaninaminotransferas [ALT] och aspartataminotransferas [AST] var 19 gånger respektive 14 gånger normalvärden); höga bilirubinnivåer (2,84 mg/dL); och låg protrombinaktivitet (39%). Markörer för hepatit A-virus, hepatit B-virus, hepatit C-virus var negativa. Immunglobulin-M mot herpesvirus I och II, Epstein Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), rubella, adenovirus, coxsackievirus, influensa A/B, parainfluensa, antikroppar mot Borrelia burgdoferi, Rickettsia conori, Rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum var negativa liksom Vidal-Wright serodiagnos. Kultur av blod, farynx, urin, avföring och parasitologisk undersökning av avföring visade inga infektioner. Antinukleära antikroppar och sköldkörtelhormoner var normala. Patologisk undersökning av höger axillär lymfkörtel visade inga maligniteter. Antalet mogna T-celler och dendritiska celler (positiva för S-100 protein och CD 68) ökade; omvänt var B-cellberoende områden (positiva för CD 20) glesa och begränsade till cortex, och det fanns några eosinofiler. Noterbart var det skum- och vattenfyllda celler, som ses vid lymfadenopati inducerad av inert material som kisel. Benmärgsundersökning var utan anmärkningar, och benmärgsblod var negativt. En datoriserad skanning visade hepatomegali och inga andra patologiska tecken. På dag 2 efter inläggning på sjukhus, eftersom patientens allmänna tillstånd försämrades, påbörjades betametason 8 mg i.v. och acyklovir 250 mg i.v. var 8:e timme i 8 dagar som empirisk behandling tillsammans med infusioner av färskfrusen plasma, fysiologiska lösningar och protonpumpshämmare. Denna behandling resulterade i en mild förbättring av symtomen. Efter 5 dagars behandling trappades steroiderna ned från 8 mg till 3 mg i.v. på en vecka. Detta var associerat med ett återfall av feber och en ökning av aminotransferasnivåer och eosinofiler. Differentialdiagnos involverade lymfoproliferativa sjukdomar, autoimmuna sjukdomar/vaskulit, infektionssjukdomar och allergiska reaktioner på läkemedel. Vid dag 11 efter inläggning på sjukhus, testade vi positivt för anti-human herpesvirus 6 IgG och IgM och för Human herpesvirus 6 (HHV-6) DNA (real time PCR) i blod som testade positivt (8590 cp/mL). Vi misstänkte en enda sjukdom som inkluderade alla dessa sjukdomar, nämligen läkemedelsinducerat överkänslighetssyndrom (DIHS), även kallat läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) syndrom, antikollektiv överkänslighetssyndrom (AHS), eller läkemedelsinducerat pseudolymfom. Baserat på diagnostiska kriterier (se nedan), gjorde vi en diagnos av DIHS och ordinerade prednison 50 mg/dag. Fjorton dagar efter inläggning på sjukhus hade febern minskats och det fanns en förbättring av kliniska och laboratorieparametrar. Steroid nedtrappning var mycket långsam (5 % varannan vecka). HHV-6-viremi blev negativ efter 50 dagars prednisonbehandling. För närvarande, 18 månader efter sjukhusvistelsen, är alla parametrar normala och patientens allmänna tillstånd är bra. Nödvändiga element för DIHS är: (1) läkemedlet; (2) viruset; och (3) deras samspel med immunsystemet. Läkemedel som associeras med DIHS inkluderar flera antiepileptiska läkemedel (se ovan). Kors-känslighet mellan antiepileptiska och tricykliska antidepressiva medel [] eller bland olika aromatiska antikonvulsiva [] har dock rapporterats i samband med DIHS. En genetisk predisposition har korrelerats med DIHS. Aromatiska antikonvulsiva (fenytoin, fenobarbital och karbamazepin) metaboliseras delvis av cytokrom P-450-systemet till reaktiva aromatiska epokider. Patienter med DIHS har en defekt i detta avgiftningssystem, vilket antyder att en reaktiv metabolit eller en hög nivå av läkemedlen spelar en roll i att utlösa immunsvaret [,]. Anhöriga till DIHS-patienter har denna avgiftningsdefekt och kan därför löpa en ökad risk för DIHS. Den onormala avgiftningen av fenytoin antas vara ärftlig på autosomalt co-dominant sätt []. DIHS har associerats med HHV-6-infektion []. Syndromet har också associerats med reaktivering av andra medlemmar i herpesvirusfamiljen [], Human herpesvirus 7 (HHV-7) [], EBV [] och CMV []. Herpesvirus kan reaktiveras i DIHS i en sekventiell ordning som förekommer i transplantat-mot-värd-sjukdom [,]. Hur förvärvas HHV-6? HHV-6 infekterar nästan alla människor före 2 års ålder. De flesta infektioner uppstår genom utbyte av infekterat saliv under de första åren av livet, även om perinatal överföring också kan förekomma. Det har nyligen visat sig att HHV-6 DNA kan integreras kromosomalt i värd-DNA, och kromosomalt integrerat HHV-6 tros vara den huvudsakliga formen av medfödd infektion. Detta har också visats i samband med DIHS. Det är väl etablerat att virusinfektioner och läkemedelsallergi är de definierande egenskaperna hos DIHS; emellertid, vilket tillstånd är orsaken och vilket är effekten? Utlösaren kan vara en allergisk reaktion mot det orsakssättande läkemedlet som stimulerar T-celler [] T-cell stimulering leder till reaktivering av herpesvirusets virala genom som finns i T-celler. Detta skulle förklara kaskaden av herpesvirusreaktivering i DIHS [,]. Alternativt kan DIHS utlösas av herpesvirusreaktivering, som är kliniskt tyst. Virus-stimulerade T-celler kan korsreagera med läkemedlet och därigenom leda till expansion av specifika T-celler. Därefter kan HHV-6 reaktivera heterologa virus som har visats in vitro [,] Det tidsmässiga förhållandet mellan terapins början och DIHSs början (från 3 veckor till 3 månader) antyder att viruset inte spelar en primär roll i syndromet. Därför föredrar vi en primär allergisk reaktionspatofysiologi. Immunologiskt har patienter med DIHS minskat totalt IgG, IgA och IgM nivåer och B-lymfocyter vid sjukdomsdebut [,], medan det finns en expansion av minnes T-celler som korsreagerar med både läkemedlet och viruset. Det är anmärkningsvärt att lymfocyt transformation test, som används för att diagnostisera läkemedelsspecifika T-cell svar i den kliniska miljön, är negativ under den första veckan efter DIHS debut och fortsätter att vara negativ i 90% av patienterna 2 veckor efter sjukdomsdebut [] Testet blir positivt 5-7 veckor efter sjukdomsdebut. Dessa resultat kan bero på expansion av regulatoriska T-celler (som undertrycker proliferation av minnes T-celler) i de inledande stadierna av sjukdomen och deras efterföljande minskning via apoptos [] Flera cytokiner ökar under DIHS. I synnerhet är nivåerna av TNF-alfa och IL-6, som är typiska inflammatoriska cytokiner, förhöjda i DIHS före HHV-6 infektion [] Intressant, IL-6 nivåer blir omöjliga att upptäcka under viral infektion och ökar igen efter infektion i de flesta patienter [] Det första symtomet på DIHS är feber, som ofta är hög (38-40 °C) och följs av kliande, fläckiga erytematösa makulae (ofta med follikulär accentuering) som kan bli sammanflytande. Utslag börjar på ansikte, övre bålen och övre extremiteter. I vissa fall, särskilt när det orsakande läkemedlet inte avbrutits, uppstår en allvarlig exfoliativ dermatit. Ömhet i lymfadenopati (begränsad till cervikala noder eller generaliserad) är ofta närvarande. Leverpåverkan är vanlig: hepatomegali och splenomegali finns ofta vid klinisk undersökning. Bilateral svullnad av salivkörtlarna med xerostomi har rapporterats ofta. Ett typiskt kännetecken för DIHS är en paradoxal försämring av symtomen efter avbrytande av det orsakande läkemedlet []. Laboratorieuppgifter är till hjälp vid diagnos av DIHS: leukocytos med eosinofili och onormal ökning av lymfocytantal är vanliga fynd. Både CD4- och CD8-celler ökar hos patienter med DIHS. På liknande sätt är ALT-nivåerna ökade hos de flesta patienter, och hepatit är ofta anicterisk. Njursjukdom är mindre vanligt. Det omfattar tubulointerstitiell nefrit och granulomatös nekrotiserande angit []. Serum IgG-, IgA- och IgM-nivåer är ofta minskade. En annan viktig laboratoriefunktion är närvaron av HHV-6 DNA (med PCR) och IgM mot HHV-6 i serum. Dödligheten vid DIHS är 20% [] och är associerad med högre ålder, njurproblem, hepatit med gulsot och CMV-reaktivering. I motsats till detta är CMV-reaktivering associerad med en mildare form av sjukdomen. I de senare fallen är det dock en högre grad av utveckling av autoimmuna sjukdomar såsom typ 1 diabetes mellitus [] och autoimmun hypotyroidism []. Dessa autoimmuna sjukdomar kan uppstå även flera år efter att DIHS har försvunnit. Komplikationer är sällsynta; de omfattar limbisk encefalit, sköldkörtelsjukdomar, njursvikt, syndrom av olämplig utsöndring av antidiuretiskt hormon [], mjältruptur [], eosinofil kolit [], eosinofil esofagit [] och myokardit []. En nyligen publicerad rapport har beskrivit ett fall av dödlig enterokolit associerad med CMV-reaktivering vid DIHS []. Även om de enskilda symptomen på DIHS inte är specifika och kan antyda en annan sjukdom (t.ex. lymfoproliferativ sjukdom, bindvävssjukdom, etc.), kan deras kombination i samband med HHV-6-infektion och samtidig användning av ett läkemedel indikera diagnosen. En japansk grupp har utarbetat en lista över kriterier för en diagnos av DIHS [,]: 1. Maculopapulärt utslag som utvecklas >3 veckor efter påbörjad behandling med ett begränsat antal läkemedel; 2. Förlängda kliniska symtom efter utsättning av det orsakande läkemedlet; 3. Feber (>38°C); 4. Hepatit (ALT >100 U/L) eller njurpåverkan; 5. Leukocytrubbningar (a. Leukocytosis (>11 × 109/L), b. Atypisk lymfocytos (>5%), c. Eosinophilia (1.5 × 109/L)); 6. Lymfadenopati; 7. HHV-6-reaktivering. Närvaron av 7 kriterier är indikativ för typisk DIHS. Närvaron av 5 kriterier är indikativ för atypisk DIHS [,] Reaktivering av HHV-6 eller andra herpesvirus kan bedömas med PCR eller specifikt IgM. Eftersom herpesvirusinfektioner associerade med DIHS sannolikt är reaktiveringar från latens, skulle de flesta patienterna förmodligen uttrycka specifikt IgM under ett relativt kort tidsfönster (eftersom det sekundära T-hjälparcellssvaret sparkar in snabbare och driver en snabbare isotypkonvertering för nyligen uppkomna cirkulerande naiva B-lymfocyter). Dessutom är det anmärkningsvärt att under loppet av DIHS sker en dramatisk minskning av immunoglobulinproduktion. Därför verkar PCR vara en mer tillförlitlig markör för aktuell herpesvirusaktivitet än specifikt IgM. DIHS behandlas med orala kortikosteroider (1-1,5 mg/kg kroppsvikt/dag). Det är värt att notera att snabb nedtrappning av kortikosteroider är associerat med reaktivering av syndromet [] som inträffade hos vår patient. Intravenös IgG och plasmautbyte har varit framgångsrika i fall där sjukdomen inte gick tillbaka under kortikosteroider []. Intravenös immunglobulin kan verka genom att bilda immunkomplex som blockerar IgG Fc-receptorer, genom att neutralisera autoantikroppar och genom att kontrollera virusinfektion. I vissa fallrapporter användes N-acetylcystein tillsammans med immunglobulin framgångsrikt []