En 36-årig manlig patient kom till sjukhuset i maj 2020 med god hälsa och ingen personlig eller familjehistoria av rökning. Patienten klagade på att en tumör i den högra parotidkörteln som hade hittats för mer än 3 år sedan gradvis hade ökat i början av april 2020. Förbättrad MRT av parotidkörteln visade flera lesioner i den högra parotidkörteln som kunde betraktas som adenokarcinom (Warthin tumör). Den 19 maj 2020 utfördes en partiell resektion av den högra parotidkörteln och en partiell resektion av den högra parotidkörteln (ytlig lobektomi) under generell anestesi på vårt sjukhus. De patologiska resultaten från det nionde folkets sjukhus som var anslutet till Shanghai Jiao Tong University School of Medicine visade NUT-karcinom. Patologiska resultat (): Hematoxylin- och eosin-färgning (HE) visade att tumörcellerna var fördelade i nästen (). Lymfocyter i stroma infiltrerade i remsor, liknande strukturen hos lymfoepiteliomatöst karcinom (). Tumörcellernas form var oregelbunden. Deras cytoplasma var ljust eosinofilt rött och deras kärnor var stora. Karyotypen var onormal. Vissa nukleoli sågs och mitotiska figurer sågs ibland (). Immunohistokemi-resultat () (): NUT (+); AE1/AE3 (partial+); EMA (partial+); p63 (fokal+); CK7, CK9 och MUC-1 var svagt uttryckta; F1i-1 individuella celler (+); CD56 och Syn (–). NUT-genomuppsättning (FISH- högra parotidkörtelvävnad): NUT-genomsättning upptäckt, (). Diagnos: T3N0M0, fas III. Den 12 juni 2020 visade PET-CT postoperativa förändringar i den högra parotiskkörteln. Djup mjukvävnadstjockning av den högra parotiskkörteln åtföljdes av en fokal ökning av FDG-upptag, med en diameter på ungefär 1,5 cm. Det fanns en fokal resterande adenokarcinom efter operation av den högra parotiskkörteln. Därför genomfördes postoperativ strålbehandling vid avdelningen för strålterapi, Renji-sjukhuset, som är anslutet till Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, från den 29 juni 2020, och kemoterapi med TP-regim kombinerat med cetuximab-målriktat behandling (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, intravenös infusion den första dagen, en gång i veckan) administrerades också. När patienten utvecklade en grad I-II-utslag över hela kroppen (särskilt framträdande på näsens hud) efter 2 behandlingsomgångar, avbröts den målriktade behandlingen. Den 17 juli 2020 och den 24 juli 2020 fick patienten en tredje och fjärde omgång av kemoterapi utan incidenter på vår avdelning. Den 30 juli 2020 visade MRI av halsen och kliniska uppföljningstester postoperativa förändringar i den högra parotiskkörteln; specifikt var den djupa högra loblesionen betydligt förbättrad (mindre omfattande och mindre diffusionsbegränsad) jämfört med hur den var den 18 juni 2020. Effektivitetsbedömningen identifierade att patienten hade uppnått ett komplett svar (CR), och strålbehandling med 2 samtidiga kemoterapi-sessioner med den ursprungliga regimen administrerades (7 augusti 2020 och 14 augusti 2020). Patienten följdes därefter kliniskt. I februari 2021 visade en fysisk undersökning att levern var fylld och metastaser ansågs. I mars 2021 gick patienten till Renji Hospital för radiofrekvensablation (RFA) av metastaser i levern. PET-CT den 26 mars 2021 antydde att radiofrekvensablation av metastaser i levern inte hade utarmat lymfnodmetastaser i det hilära området. En granskning av MRI-resultaten i levern den 2 april 2021 antydde små noduler vid korsningen av de hepatiska S5- och S8-segmenten och perifera noder, och noderna visade tecken på tumörpositivitet. Den 15 april 2021 visade resultaten av immunohistokemin för PD-L1 en tumörcellpositiv poäng (TPS) på <1 % och en kombinerad positiv poäng (CPS) på <1 (). Den 28 april 2021 visade genetisk analys av höger parotidvävnad följande: mikrosatellitstabilitet (MSS), en tumörmutationbelastning (TMB) på 4 Mut/Mb, och BRD4 exon 13 omarrangering. Vid den tidpunkten fanns det inga lämpliga kliniska läkemedel eller kliniska prövningar baserade på resultaten. TMB-resultaten antydde att patienten sannolikt inte skulle dra nytta av PD-1- eller PD-L1-immuncheckpoint-hämmarbehandling. Den 6 maj 2021 utfördes en förstärkning av MRI av övre och mellersta buken vid Shanghai East Hospital: (1) Flera beläggningar i levern, kombinerat med patientens medicinska historia och förändringen i den största lesionen i den högra loben efter operation, antydde metastaser. (2) Det fanns flera förstorade lymfknutor i det hilära området och retroperitoneum, och (3) kronisk kolecystit och ”lera-liknande” stenar i gallblåsan var närvarande. Från och med den 7 maj 2021 avslutades två kurser med VAC+IE alternativ kemoterapi. Det specifika schemat är som följer: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicin 135 mg iv gtt + cyclophosphamide 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamide 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). Den 28 juli 2021 granskades bilderna av förstärkt MRI av övre buken vid Shanghai East Hospital, och effektivitetsbedömningen antydde ingen förbättring. Som sådan rekommenderades patienten för inskrivning i en klinisk prövning. Resultaten av en undersökning som utfördes i september 2021 vid Xiangya Hospital Central South University visade flera noduler och massor i levern och flera positiva lymfknutor i området kring levern och i det retroperitoneala området. Den största lymfknutans korta diameter var ungefär 37 mm och storleken på massan i den högra främre bukväggen var ungefär 38x27 mm. Metastas i T5-vertebraltestet. Patientens resultat från genetisk testning den 28 april 2021 visade BRD4-exon 13-omplacering och därför gavs patienten 1 tablett av NHWD-870HCI (en BET-hämmare (BETi)) oralt varje dag från den 20 september 2021. Den 12 oktober 2021 kom patienten till vår avdelning med generaliserat gulsot i hud och sklera. Den 15 oktober 2021 genomförde vår avdelning perkutan transhepatisk kolangiografisk dränering (PTCD) för att minska gulsot. Den 19 oktober 2021 visade undersökningen att patientens sjukdom fortskred snabbt. Flera intrahepatiska massor var betydligt förstorade och hade smält samman till en massa, med en maximal diameter på omkring 102,89 mm. En massa i den högra främre bukväggen (45,15 mm), flera förstorade lymfknutor i bukhålan i det retroperitoneala området med lokal invasion av bukspottkörteln och benförstörelse i de 5 bröstkotorna med omgivande mjukvävnad (19,45 mm på höger sida, 10,66 mm på vänster sida). Den 21 oktober 2021 började vi med zoledronsyrebenteterapi. Den 19 november 2021 hade patienten plötsligt fått förlamning i underbenen och en brådskande undersökning med CT antydde att patientens 4-6 bröstkotor hade metastaserat med en paravertebral mjukvävnadsmassa och en del av tillväxten hade gått in i ryggmärgen med kompression av ryggmärgen. Jämfört med resultaten från CT-undersökningen den 19 oktober 2021 hade flera intrahepatiska massor förstorats och smält samman till en massa (116,63 mm), och den högra främre bukväggen hade förstorats till 63,15 mm, metastaserna i 4-6 bröstkotor (ökat till 33,81 mm på höger sida och 17,59 mm på vänster sida). Efter kommunikation och samtycke med patienten, påbörjades målinriktad behandling med lenvatinib i låg dos (4 mg qd po) den 27 november 2021. Efter att kontraindikationer för användning hade uteslutits, genomfördes den första immunterapi-kuren med sintilimab 200 mg iv gtt den 3 december 2021. Kontrastförstärkt CT genomfördes den 21 december 2021 för att utvärdera effektiviteten. Den förstärkta CT visade att massan i den främre bukväggen hade minskats till 42,60 mm, flera intrahepatiska massor hade minskats till 87,69 mm och metastasen i bröstkorgens kotor 4-6 (19,94 mm till höger och 11,47 mm till vänster). Den kurativa effekten utvärderades som PR (). Den 24 december 2021 behandlades patienten med en andra kur med sintilimab 200 mg iv gtt. Patienten fick totalt 6 kurer med kombinationsbehandlingen NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab, och sjukdomen var stabil. I april 2022 försämrades patientens tillstånd, och han slutade ta denna behandling. Den 24 juni 2022 dog patienten av multipel organsvikt orsakad av omfattande metastaser av NUT-karcinom (). NUT-carcinom är extremt sällsynt och mycket invasivt. För närvarande är etiologin för sjukdomen och dess förhållande till rökning eller Epstein-Barr-virus (EBV) inte klar. En genomgång av litteraturen visade att det finns totalt endast 300 fall av NUT-carcinom i huvud och hals (), och endast 15 av dessa fall har varit parotidkörtel-NUT-carcinom (). Patienter med salivkörtel-NUT-carcinom är i åldrarna 12 till 55 år (medianålder 29 år) (). NUT-carcinom fortskrider snabbt och kännetecknas av en hög grad av malign invasion, med en medianöverlevnad på 6 till 9 månader. Åttio procent av patienterna dör inom 1 år efter en definitiv diagnos (). Även om standardbehandlingen för NUT-carcinom i huvud och hals inte har fastställts har multimodal behandling med systemisk kemoterapi, kirurgi och strålbehandling tillämpats kliniskt. Kirurgi anses generellt vara det bästa valet och är relaterat till förbättrad prognos. Jämfört med strålbehandling eller kemoterapi kan en fullständig kirurgisk resektion avsevärt förbättra överlevnadsnivån, men en kurativ effekt är inte garanterad. De flesta patienter behöver fortfarande strålbehandling eller kemoterapi efter operation (). I synnerhet har tillämpningen av cisplatin, paclitaxel och alkylerande medel uppnått vissa fördelar i kliniska studier (). Immunterapi har varit ett viktigt genombrott i cancerbehandlingar under de senaste åren och har gett nya strategier för tumörbehandling som förlänger patienternas överlevnad. Immunterapi har dock en låg effektivitetsgrad, kan ta lång tid att producera resultat och kan resultera i allvarligare och negativa reaktioner. För att övervinna dessa brister i immunterapi kan immunterapi kombineras med andra behandlingar. Strategier som kombinerar immuncheckpoint-hämmare med riktade terapiläkemedel har blivit några av de mest populära immunterapi-strategierna under de senaste åren. Efter att sjukdomen hade utvecklats hos vår patient, påbörjades behandling med NHWD-870 (BETi), men dålig effekt observerades efter 2 cykler. Studier har visat att det finns två typer av riktade medel som riktar sig mot NUT-BRD4-fusionsgenen: histondeacetylas-hämmare (HDACis) och BETis. Även om dessa två typer av riktade medel visar initial effekt, utvecklar alla patienter med NUT-karcinom i huvud och hals som behandlas med HDACis eller BETis läkemedelsresistens och återfall under behandlingen (). NHWD-870 är en ny typ av BETi. Vissa forskare har funnit att NHWD-870 kan förbättra tumörens immunmikromiljö och förbättra effektiviteten hos immunterapi genom att blockera tumör-makrofag-interaktionen. Studier har visat att kombinationen av immuncheckpoint-hämmare och BETis kan förlänga överlevnadstid hos djur med melanom med upp till ett år (). BETis har en bättre effekt när det används i kombination med anti-PD-1/PD-L1-antikroppar eller andra riktade läkemedel. Baserat på detta, efter 2 cykler av behandling med enbart NHWD-870, behandlade vi patienten med 2 cykler av en PD-1-hämmare kombinerad med en androgen och en partiell respons (PR) uppnåddes. Med tanke på den dåliga effekten av BETi ensam, fick patienten NHWD-870 + ochomized + en PD-1-hämmare i 2 cykler. Immunterapi kombinerad med riktad terapi har varit i fokus för antitumörforskning under de senaste åren. Studien KEYNOTE-524 visade att den objektiva remissionstakten (ORR) av patienter som fick Keytruda kombinerat med andomized (den "cola-kombinationen") som förstahandsbehandling för avancerad hepatocellulär cancer (HCC) var 46% (). ORR av patienter som fick PD-L1-immunhämningshämmaren atezolizumab kombinerat med den antiangiogena läkemedelsbevacizumab ("A+T") som förstahandsbehandling för icke-opererbar HCC var 33,2% (). ORR av patienter som fick sintilimab kombinerat med bevacizumab som förstahandsbehandling för icke-opererbar eller metastatisk HCC var 23,4% (). Det finns dock fortfarande en brist på förståelse för de grundläggande patofysiologiska mekanismerna för kombinationsbehandling. Vissa studier har visat att antiangiogena läkemedel kan ha en synergistisk effekt med immunhämningshämmare eftersom de kan förbättra tumörens immunmikromiljö (). Men den specifika mekanismen bakom förbättringen av tumörens immunmikromiljö är inte tydlig, och lite är känt om molekylmekanismerna hos småmolekylära TKIs med flera mål, såsom andomized. I maj 2021 förklarade ett multidisciplinärt team från avdelningen för allmän kirurgi, gastroenterologi och infektionssjukdomar vid Huashan Hospital, som är anslutna till Fudan University, mekanismen genom vilken andomized reglerar immunmikromiljön. Under studien fann teamet att uttrycket av PD-L1 minskade hos två patienter med levercancer som återkom inom kort tid efter operation efter att ha tagit ranvastinib i ungefär två månader. Det har bekräftats i djur- och in vitro-experiment att andomized faktiskt kan reglera uttrycket av PD-L1 i HCC-celler (). Efterföljande djurförsök visade att andomized reglerade PD-L1-uttrycket huvudsakligen genom att hämma FGFR4-signalvägen. Förutom att rikta FGFR4 kan andomized hämma differentieringen av regulatoriska T-celler (Tregs), vilket blockerar Tregs hämmande effekt på anti-PD-1 monoklonal antikroppsterapi och resulterar i signifikant förbättrade terapeutiska effekter. Dessa resultat ger inte bara en bättre förståelse för interaktionen mellan riktade läkemedel och immunosuppressiva läkemedel utan lägger också en solid grund för den efterföljande kliniska tillämpningen av kombinationsregimer med riktade läkemedel och immunterapi. Även om patienternas respons på andomiserad behandling i kombination med anti-PD-1 monoklonal antikropp är utmärkt, har regimen fortfarande begränsad omfattning och är mer lämplig för patienter med hög FGFR4-uttryck och Treg-infiltration. Det behövs dock mer rigorösa, stora, randomiserade, kontrollerade fas III-studier. Den av ASCO publicerade studien LEAP-005 undersökte användningen av andomiserad behandling i kombination med en anti-PD-1 monoklonal antikropp som behandling för flera tumörer. Resultaten visade att kombinationen uppnådde goda resultat för flera tumörer. När den användes som senare linjens behandling för icke-småcellig lungcancer (NSCLC) var ORR 33%; när den användes som andra linjens behandling för gallvägs-tumörer, nådde sjukdomen kontroll (DCR) 68%; och när den administrerades till patienter med PD-1-hämmare-resistent melanom var OS mer än 1 år. Sammanfattningsvis, när vi granskar behandlingen av detta fall, från de publicerade resultaten, kan vi se att behandlingen av PD-1 monoklonal antikropp kombinerad med ochomized visar en positiv behandlingseffekt i fall av flera tumörer. Med tanke på att prekliniska studier har visat att BETis och regulatorerna av immunkontrollpunkten har en synergistisk effekt eftersom de reglerar uttrycket av immunkontrollpunktliganden PD-L1, administrerade vi NHWD-870 + ochomized och en PD-1-hämmare. Antalet kliniska prövningar som studerar immunterapi och riktade immunterapi-kombinationer ökar. För patienter med BRAFv600-mutation-positiva, icke-operabla eller metastatiska melanom, godkände FDA den första immunterapi + dubbelriktade trippelmedicinregimen den 30 juli 2020: PD-L1-hämmaren atezolizumab + MEK1/2-hämmaren cobimetinib + BRAF-hämmaren vemurafenib. Vi föreslår att riktad terapi kombinerad med immunterapi som har långsiktiga kliniska fördelar och riktad terapi som har hög klinisk svarsfrekvens (immunterapi + dubbelriktade tre-medicinregimer) är ett idealiskt val för behandling av patienter med sällsynta och/eller refraktära tumörer och inte äventyrar patientens säkerhet. När vi reflekterar över behandlingsprocessen av detta fall, beklagar vi att vi inte fick det patologiska vävnadsprovet av levermetastas för gendetektion igen. Dessutom är många riktade preparat såsom HDACi, BETi och CDK9 för närvarande fortfarande i kliniska prövningar. Bristen på tillgång till dessa senaste läkemedel för behandling begränsar också möjligheten till fler fördelar för detta fall.