En 34-årig man från Punjab-regionen i Indien, som hade invandrat till Kanada 2010, hade utvecklat en gradvis debut av en bilateral intentionstremor, som hade förvärrats under loppet av 7 år. Detta hade initialt diagnostiserats som spinocerebellär ataxi. Under de föregående 2 åren hade han upplevt olika progressiva psykiatriska störningar, inklusive svår depression, ångest och humörlabilitet. Denna samling av symtom hade olika diagnostiserats som depression, bipolär sjukdom och bipolär affektiv sjukdom, för vilka försök med flera stämningsstabiliserande medel, antidepressiva läkemedel och antipsykotiska läkemedel hade gjorts med begränsade, måttliga, kortvariga fördelar. Under året efter utvandringen upplevde patienten en snabb nedgång i övergripande funktion, markerad av en incident som involverade en resa och ett fall. Han började uppleva gånginstabilitet och obalans, stelhet, talproblem, dysfagi och slutligen kvävningsepisoder. De neuropsykiatriska symtomen förvärrades under flera månader när patienten samtidigt upplevde rastlöshet, sexuell desinhibition, aggression och socialt olämpligt beteende. Sommaren 2011 hade hans balans och stelhet ytterligare försämrats och hindrade honom från att gå, vilket fick hans familj att söka ytterligare medicinsk bedömning. Hans symtom kulminerade i en sjukhusepisod av akut dystoni i juli 2011, vilket ledde till inläggning. Vid tidpunkten för inläggning efter denna episod tog patienten litium, quetiapin, propranolol och zopiklon. Patientens familjär historia visade ingen känd släktskap och den enda signifikanta neurologiska störningen var hos den nu avlidne probandens farfar på moderns sida, som utvecklade en snabbt progressiv gångstörning och kognitiv försämring vid 62 års ålder och dog ungefär 8 månader efter insjuknandet med en första generationens CT-skanning som visade ”cerebral atrofi”. Neurologiska undersökningar av probandens mor (61 år), far (62 år) och äldre syster (39 år) var normala, förutom en mild intentionstremor hos modern. Den fysiska undersökningen visade normala vitala tecken, men patienten var agiterad med labila humörsvängningar och sporadiska emotionella utbrott. En detaljerad neurologisk undersökning visade på förekomsten av dysartri, svår stelhet i både övre och nedre extremiteter, hyperreflexi i armar och ben, appendikulär dystoni, dysdiadochokines och truncal ataxi. En oftalmologisk undersökning visade inte på Kayser-Fleischer-ringar vid fundoskopi; dock kunde patienten inte placeras för en spaltlampaundersökning på grund av svår stelhet och tremor. Undersökningar av hjärta, andning och buk var inte anmärkningsvärda, utan några tecken på hepatosplenomegali eller ascites. Det fanns inga stigmata av akut eller kronisk leversjukdom, och inga asterixis. MRT av hjärnan visade generaliserad atrofi utöver ”jättepanda-tecknet” på hjärnbarkens nivå, vilket överensstämmer med Wilsons sjukdom. Ultraljud av buken visade grov leverekogenicitet och oregelbundna konturer med en höjd på 10,2 cm i mitten av nyckelbenet, vilket antydde cirros. Leverbiopsi bekräftade fibros och brobildning av grad 2–3, med Orcein-färgning negativ för kopparavsättning (ingen direkt biokemisk mätning). En komplett biokemisk och patologisk undersökning var negativ för viral hepatit, alfa-1 antitrypsinsjukdom, hemokromatos och autoimmun hepatit. Ekkokardiogram visade normal ejektionsfraktion utan hypertrofi eller onormal avsättning. Rutinmässiga biokemiska undersökningar av blod och urin var inom normala gränser, inklusive ett komplett blodtal, utökad elektrolytpanel och tester av njurfunktion. Leverenzymer var normala, liksom tester av syntetisk leverfunktion. Tester av kopparmetabolism visade ett markant lågt serum ceruloplasmin på 0,05 (normalt, > 0,21 g/L), lågt serum koppar på 3,4 (normalt, > 11 μmol/L), och högt 24-timmars urin koppar på 1,8 (normalt, < 0,6 μmol/24 h). Patienten behandlades sedan med standard keleringsterapi och zinktillskott. Han började med penicillamin, men upplevde vanliga beskrivna negativa effekter av allvarlig neurologisk försämring och feber, vilket motiverade en förändring till trientin, som han fortfarande tar tillsammans med zink. Hans 24-timmars urin kopparvärde ökade tiofaldigt till 17,7 μmol efter 3 veckors kelering. Patientens psykiatriska problem löstes till stor del, men han fortsatte med de tidigare nämnda psykotropa läkemedlen. Han har gjort små vinster när det gäller återhämtning av neurologisk funktion, men förblir stum, rullstolsbunden och dyston, trots måttlig kognitiv återhämtning när den bedömdes ett år efter inledningen av behandlingen. Baserat på patientens historia av en allvarligt progressiv neurologisk sjukdom med basala gangli-symtom/tecken, ataxi och en stor psykiatrisk bakgrund, övervägdes diagnoser av antingen WD eller genetisk prionsjukdom, och DNA-sekvensanalys av ATP7B och PRNP begärdes. Analys av ATP7B-genen utfördes av University of Chicago Genetic Services Laboratory i Chicago, Illinois genom Sanger-sekvensering av alla kodande exoner och intron/exon-gränser (referenssekvens: GenBank NM_000053, transcript variant 1). Sanger-sekvensering av den enda kodande exonen (exon 2) av PRNP-genen utfördes av Canadian Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance System, Public Health Agency of Canada (referenssekvens: GenBank M13899). DNA-sekvensering visade att patienten var en sammansatt heterozygot för två olika ATP7B-sekvensvarianter (c.2165dupT; c.4039G > A). Hans PRNP-gen saknade kända patogena sekvensvarianter, men han var heterozygot för en icke-synonym sekvensvariant (c.160G > A, p.Gly54Ser), liksom homozygot (ATG/ATG) för en vanlig, icke-patogen enkelnukleotidpolymorfism (c.385A > G, p.Met129Val) vid kodon 129. En familjestudie visade att föräldrarna till försökspersonen var bärare av en av de två olika ATP7B-mutationer (c.2165dupT hos fadern och c.4039G > A hos modern). Hans mor bar på PRNP c.160G > A-varianten och var heterozygot ATG/GTG (Met/Val) vid kodon 129, medan hans far inte bar på PRNP c.160G > A-varianten och var homozygot ATG/ATG (Met + Met) vid kodon 129. Syster till försökspersonen befanns vara en sammansatt heterozygot för samma två ATP7B-varianter som hennes bror bar på, samtidigt som hon saknade c.160G > A-varianten och var heterozygot ATG/GTG (Met + Met) vid kodon 129 i PRNP. Trots att hon uppvisade en klassisk biokemisk fenotyp för Wilsons sjukdom med en låg serumkopparnivå på 2,1 μmol/L, lågt ceruloplasmin på 0,12 g/L och en hög 24-timmars kopparnivå i urin på 1,1 μmol (normala värden som ovan), var hon asymptomatisk med normal MRI och neurologiskt undersökning.