Сегодняшний семилетний мальчик был третьим ребенком у здоровых родителей, не связанных родственными узами. Он родился на 38 неделе беременности, весил 3376 г. Не было отмечено асфиксии или других перинатальных событий. Он мог контролировать голову в 5 месяцев, самостоятельно сидел в 8 месяцев и ходил в 14 месяцев. Когда он заразился гриппом в 1 год и 5 месяцев, в течение нескольких часов на второй день болезни быстро развилась генерализованная гипотония и вялый паралич. Когда его доставили на машине скорой помощи в больницу, его дыхательные функции и частота сердечных сокращений не изменились, но все его добровольные движения глаз, рта, конечностей и туловища исчезли. Обе глаза оставались открытыми, но не было сделано никаких вербальных или невербальных реакций на внешние стимулы. Быстрое скачкообразное движение глаз в случайных направлениях также было заметным признаком при поступлении. Мышечная гипотония была заметна, а глубокие сухожильные рефлексы отсутствовали. Гипогликемия, ацидоз и несбалансированные электролиты были исключены на основании результатов анализа газов крови, подсчета клеток крови и химического состава сыворотки. Магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга не показала каких-либо паренхиматозных поражений или атрофию (рисунок). Томография с однофотонным излучением выявила латеральность в перфузии крови в мозге на 22-й день госпитализации (рисунок). Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) не показала никаких высоковольтных медленных волн, эпилептиформных разрядов или других признаков энцефалопатии (рисунок). С третьей недели госпитализации он начал проявлять добровольные движения в полости рта и руках. Одновременно появились хореоатетотические движения в верхних и нижних конечностях, которые впоследствии продолжались более 6 лет, до настоящего времени. Соответственно, его мышечная сила медленно восстановилась в течение 2–3 месяцев после появления симптомов, но она никогда не вернулась к прежнему состоянию. Быстрые и случайные окулярные движения значительно улучшились в течение месяца и в конечном итоге исчезли в 5 лет. Никаких признаков церебральной атаксии не было заметно на протяжении всего первоначального госпитализации и после этого. У него было три эпизода рецидивирующих приступов с вялым параличом при лихорадочном заболевании в возрасте 1,9, 3,3 и 5,7 лет (дополнительный файл: рисунок S1). Во время каждого эпизода непроизвольные движения исчезали, а генерализованный паралич сохранялся в течение нескольких недель. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и МРТ-исследования не выявили признаков энцефалопатии или нейродегенерации (данные не показаны). У него были эпизоды ануреза без признаков паралича или лихорадки, но его функции мочевого пузыря и прямой кишки были оценены как нормальные. В настоящее время он не может самостоятельно стоять или ходить, а его ежедневная активность ограничена, поскольку он использует инвалидное кресло (рисунок). Его вербальные навыки сильно пострадали от дизартрии, но он может составлять предложения и выполнять однозначные вычисления с помощью сенсорного дисплея и клавиатуры. Таким образом, его восприятие языка, социальные навыки и другие когнитивные функции были признаны минимально затронутыми. У него не было эпизодов аритмии или каких-либо аномальных признаков на электрокардиографии. После фильтрации полиморфных вариантов из набора данных WES мы выявили два новых мутации в кодирующих областях ATP1A3 (c.2266C > T:p.R756C) и TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) и один интронный делецию в C3 (c.1976-22_20TCTdel). Все эти мутации были подтверждены методом Сангера (рисунок и дополнительный файл: рисунок S2). Мы считаем, что де-ноу-мутация ATP1A3 была, вероятно, патогенной в этом случае, тогда как последствия двух других событий еще предстоит определить. Вариантная последовательность в ATP1A3 кодирует белок с заменой аминокислоты Arg756 на Cys. Остаток аминокислоты расположен в консервативной последовательности в разных видах и, согласно прогнозам, является вредным с помощью программ Polyphen-2 (), Sift () и Mutation Taster () (дополнительный файл: таблица S5). Мы также убедились, что эта мутация отсутствовала у более чем 500 здоровых людей. Во всей белковой структуре ATP1A3 () остаток Arg756 расположен близко к стыку крупнейшего цитоплазматического контура и пятого трансмембранного домена (рисунок). Ранее сообщалось, что мутация p.R756H вызывает атипичные фенотипы RPD []. Недавно было показано, что другой случай, несущий де-нову мутацию p.R756C, имеет аналогичные клинические особенности, как и в настоящем случае []. Для сравнения фенотипических спектров расстройств, связанных с ATP1A3, мы обобщили клинические особенности зарегистрированных случаев и AHC, RDP и CAPOS (таблица). Все три случая, несущие мутации p.Arg756 в Cys или His, имели общие основные симптомы рецидивирующей энцефалопатии и остро развивающегося паралича, сопровождаемого длительной гипотонией, дистонией и хореоатетозом. Мы также проверили, что эти случаи были представлены смешанными фенотипами AHC, RDP и CAPOS. Предыдущие исследования предполагали, что мутации, вызывающие RDP, были связаны с нестабильной экспрессией мутантных белков ATP1A3 в культивируемых клетках. Поэтому мы исследовали, может ли мутация p.R756C белка ATP1A3 быть выражена в более низком уровне в клетках HEK293T, чем у дикого типа и типичного мутантного белка, вызывающего AHC (p.D801N). Западная блот-тест показал, что дикий тип и два мутантных белка ATP1A3 (p.D801 и p.R756C) были выражены на сопоставимых уровнях (рис.