22-летний мужчина был госпитализирован в нашу больницу для трансплантации почек. Он был третьим из пяти детей, не являющихся родственниками. Не было истории о тяжелой неонатальной желтухе. Пурпура нижних конечностей, тромбоцитопения и протеинурия возникали без каких-либо причин, приводящих к этому, в возрасте 6 лет, и был диагностирован гемолитический уремический синдром (ГУС). Этот эпизод спонтанно исчез без какого-либо лечения, но были повторные рецидивы, и его почечная функция постепенно ухудшалась. В 1990 году в возрасте 22 лет была начата гемодиализ для терминальной стадии почечной болезни (ТСПБ) наряду с возникновением церебрального инфаркта. Через 4 месяца была проведена трансплантация почки от родственника, и его почечная функция постепенно ухудшалась. В 1990 году в возрасте 22 лет была начата гемодиализ для терминальной стадии почечной болезни (ТСПБ) наряду с возникновением церебрального инфаркта. Через 4 месяца была проведена трансплантация почки от родственника, и его почечная функция постепенно ухудшалась. Иммуносупрессивная терапия включала преднизолон (70 мг ежедневно), циклоспорин (420 мг ежедневно), антилимфоцитную глобулину (1 г ежедневно) и азатиоприн (100 мг ежедневно). Через 7 дней после операции у него развилась тромбоцитопения (23,1 до 1,8 × 104/μL) и гемолитическая анемия (Hb: 10,3 до 8,2 г/дл), наряду с увеличением сывороточного креатинина (1,1 до 2,1 мг/дл), лактатдегидрогеназы (LDH: 208 до 785 IU) и общего билирубина (0,4 до 2,2 мг/дл). Haptoglobulin был уменьшен до 3,4 мг/дл. Уровень С3 и С4 также был уменьшен (С3: 63,0 до 51,7 мг/дл, нормальный диапазон; 83 до 177 мг/дл, С4: 34,4 до 22,9, нормальный диапазон; 15 до 45 мг/дл). Активация ГУС подозревалась как вызванная циклоспорином, поэтому он был переведен на дезоксипергуалин (200 мг ежедневно). После пульсовой терапии метилпреднизолоном (500 мг/день в течение 3 дней) и инфузии свежего замороженного плазмы (FFP) (800 мл × 5 дней), ГУС временно уменьшился. Однако часто возникало рецидивы ГУС, поэтому азатиоприн был заменен на мизорибин, и ему вводили muromonab-CD3. Плазмаферез или инфузия FFP была эффективна для прекращения каждого эпизода ГУС. Через 50 дней произошел кровоизлив в мозг, а через 90 дней -- желудочно-кишечное кровотечение. Затем ГУС рецидивировал с тромбоцитопенией и гемолитической анемией, которая была рефрактерной к плазменному обмену или инфузии FFP, и его почечная функция постепенно ухудшалась. В мае 1991 года была проведена резекция почки, и гемодиализ был возобновлен. Обследование удаленной почки показало наличие тромбов, отека эндотелиальных клеток и многочисленных эритроцитов в гломерулах и мелких артериях (рисунок). После нефрэктомии, кровотечение из ямки селезенки было обработано путем транскатетерной артериальной эмболизации артериовенозной мальформации в территории верхней мезентериальной артерии. Даже после возобновления гемодиализа транзиторные ишемические атаки и инфаркт мозга возникали каждый раз, когда его тромбоцитопения уменьшалась спонтанно, уменьшаясь в ответ на инфузию FFP. Однако ТТП стала резистентной к FFP в 1998 году. Поскольку сцинтиграфия тромбоцитов на основе индия показала высокое поглощение в селезенке, а его тромбоциты имели короткий срок жизни (1,76 дня), была проведена спленэктомия для предотвращения чрезмерного разрушения тромбоцитов. После этого тромбоэмболические эпизоды, требующие инфузии FFP, не возникали в течение 10 лет до 2008 года. Во время этого периода ремиссии уровень С3 в сыворотке всегда был ниже нормы, а уровень С4 в сыворотке был нормальным, в то время как уровень С3 уменьшался намного больше с каждым эпизодом ТТП. Когда инфаркт мозга с тромбоцитопенией произошел снова в возрасте 39 лет, активность ADAMTS13 в плазме была меньше 5% от нормы, измеренной с помощью анализа FRETS-VWF73 [], в то время как ингибитор ADAMTS13 был отрицательным (<0,5 единиц Бетезда/мл) []; УСС был диагностирован, потому что у него был серьезный дефицит активности ADAMTS13 без какого-либо обнаруживаемого ингибитора в сочетании с соответствующими клиническими критериями. Хотя тромбоэмболические эпизоды уменьшались после инфузии FFP, он внезапно умер после гемодиализа в 2010 году в возрасте 41 года. После смерти пациента мы измерили активность ADAMTS13 в плазме и ингибитор у его родителей с помощью хромогенного ELISA []; У обоих был уровень активности ADAMTS13 около 30% от нормы, а ингибитор был отрицательным. После получения согласия от родителей пациента была проведена генетическая экспертиза пациента и родителей с одобрения комитетов по этике медицинского университета Нары, Национального центра мозга и сердечно-сосудистой системы и больницы Тораномон. Генетическая экспертиза пациента была проведена в Национальном центре мозга и сердечно-сосудистой системы с использованием ДНК, извлеченной из удаленной селезенки. Для родителей пациента экспертиза была проведена в отделении переливания крови медицинского университета Нары. Было продемонстрировано, что у пациента были сложные гетерозиготные мутации ADAMTS13, включающие мутацию в экзоне 26 (c.T3650C, вызывающую p.I1217T), которая была унаследована от отца, и мутацию в экзоне 21 (c.G2723A, вызывающую p.C908Y), унаследованную от матери. Эти результаты подтвердили диагноз врожденного ТТП (УСС) (рисунок). Широко признано, что ТТП ассоциируется с почечными аномалиями, при этом почечная недостаточность возникает вторично вследствие повреждения, вызванного микротромбами, которые развиваются из-за снижения активности ADAMTS13 в плазме. Общие почечные проявления ТТП являются протеинурия и гематурия. Острая почечная недостаточность (ОПН) затрагивает 11% пациентов с тяжелым врожденным ТТП и часто рецидивирует с обострением этого заболевания []. Хотя ОПН, требующая диализа, была зарегистрирована реже (0–9,7%) в четырех сериях пациентов с приобретенным ТТП [-], процент пациентов с врожденным ТТП, нуждающихся в регулярном диализе, неясен. Цай и др. [] сообщили, что пять из девяти пациентов с УСС прогрессировали до ОПН, требующей диализа, и у трех из них были эпизоды ОПН. Поэтому повторные эпизоды ОПН могут быть связаны с прогрессированием до ОПН. Поскольку инфузия плазмы эффективна при остром обострении врожденного ТТП, стандартным методом лечения является плазмообмен. У пациентов с рецидивирующим и/или рефрактерным ТТП может быть эффективна спленэктомия. Предполагается, что механизм заключается в том, что спленэктомия уменьшает выработку аутоантител путем удаления большого резервуара В-лимфоцитов [], что является разумным объяснением для пациентов с приобретенным ТТП и повышенным уровнем ингибитора ADAMTS13. Однако Snider et al. [] сообщили о пациенте с рецидивирующим и рефрактерным врожденным ТТП, который оставался в полной клинической ремиссии в течение 4 лет после спленэктомии. У нашего пациента ремиссия ТТП сохранялась в течение 10 лет после спленэктомии, но эффект был ограничен. Механизм, посредством которого спленэктомия улучшает врожденный ТТП, неизвестен, хотя возможно, что состояние, такое как идиопатическая тромбоцитопения пурпура (ИТП), могло сосуществовать с ТТП у нашего пациента, потому что его короткий срок жизни тромбоцитов был совместим с ИТП. Поскольку ТТП оставался в ремиссии в течение 10 лет после спленэктомии без необходимости в FFP, этот случай показывает, что спленэктомия может быть полезным вариантом для рецидивирующего/рефрактерного врожденного ТТП. Был только один предыдущий случайный доклад о трансплантации почек при хронической почечной недостаточности у пациента с врожденным ТТП, и трансплантат показал ранний отказ из-за рецидива заболевания []. В нашем случае трансплантат также потерпел неудачу из-за хронического рецидивирующего ТТП всего через 5 месяцев после трансплантации. Поэтому трансплантация почек может быть не осуществимым вариантом для ESRD у пациентов с врожденным ТТП. В случае врожденного ТТП было зарегистрировано несколько мутаций гена ADAMTS13. Считается, что специфические мутации ADAMTS13 чаще встречаются среди представителей некоторых этнических групп []. Fujimura et al. [] оценили 43 пациента с USS в Японии и обнаружили мутации ADAMTS13, которые были специфическими для японских пациентов с врожденным ТТП. У данного пациента была мутация p.C908Y с материнским наследованием, которая является одной из распространенных мутаций ADAMTS13, обнаруженных у японских пациентов [] Однако у пациента также была мутация p.I1271T (наследована от отца), и это не было ранее зарегистрировано у японских пациентов, хотя это согласуется с мутацией с ошибкой в кодировании, обнаруженной Park et al. [] у корейского пациента, у которого был врожденный ТТП, осложненный болезнью моямыо. Fujimura et al. [] сообщили, что два из 43 пациентов с врожденным ТТП прогрессировали до терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. Один из них был гомозиготен по c.414 + 1G > A, а другой был гетерозиготен по c.1885delT (наследование от отца) и p.C908Y (наследование от матери). Однако эти мутации были также обнаружены у некоторых пациентов с ТТП без прогрессирования до диализа. Фактически, у пяти из 43 пациентов была мутация p.C908Y, которая была обнаружена в нашем случае, но только один из них прогрессировал до диализа во время наблюдения. Поэтому, как заключили Tsai et al. [], связь между мутацией ADAMTS13 и почечным прогнозом остается неопределенной [] Что касается появления почечной недостаточности у этого пациента, то, возможно, важно сосредоточиться на системе комплемента. Руис-Торрес и др. [] изучали пациентов с тромбоцитопенической микроангиопатией с врожденным дефицитом ADAMTS13 и пациентов с ингибиторами ADAMTS 13, и они сообщили, что четыре из шести пациентов (66%) показали умеренное снижение C3 в острой фазе, что свидетельствует о активации системы комплемента и ее расходовании. Они предположили, что микротромбы в тромбоцитах вызывают активацию альтернативного пути у пациентов с врожденным дефицитом ADAMTS13. Кроме того, Норис и др. [] сообщили о двух сестрах, у которых были одинаковые комбинированные гетерозиготные мутации ADAMTS13, а у одной сестры также была гетерозиготная мутация гена, кодирующего комплементный фактор H, плазменный фактор, который ингибирует активацию альтернативного пути. Вторая сестра имела тяжелое заболевание с почечным поражением, требующим хронической диализа, и в конце концов умерла от инсульта. У нее был субнормальный уровень C3 в сыворотке и нормальный уровень C4. Кроме того, один из четырех пациентов с врожденным ТТП, о котором сообщили Руис-Торрес и др., имел субнормальный уровень C3 даже в стадии ремиссии, а уровень креатинина в его сыворотке составлял 5,73 мг/дл, что свидетельствует о терминальной стадии почечной недостаточности. Учитывая эти сообщения, некоторые пациенты с врожденным ТТП могут иметь постоянно низкие уровни C3, что может быть связано с худшим почечным прогнозом. Результаты в нашем случае, похоже, подтверждают эту гипотезу. Если постоянно пониженный уровень C3 и нормальный уровень C4, указывающий на селективную активацию альтернативного пути, являются одной из причин тяжелого ТТП, то анти-C5 моноклональное антитело экулизумаб может быть эффективным лечением рефрактерного ТТП. На самом деле, Чапин и др. [] сообщили, что экулизумаб был эффективен для рефрактерного ТТП, поэтому использование экулизумаба могло быть хорошим вариантом лечения в нашем случае.