Этот пациент был 22-летним мужчиной с В-ОЛЛ, у которого до включения в наш клинический протокол с использованием CAR-T 19 клеток был третий рецидив ОМЛ с В-ОЛЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-ОМЛ с В-О В этом случае другие методы лечения, включая клетки TanCAR-T 19/22, а не спасательную химиотерапию или повторное введение клеток CAR-T 19, могли стать потенциальным вариантом лечения для этого пациента из-за плохого ответа на спасательную химиотерапию и плохой устойчивости введенных клеток CAR-T 19. Однако более высокая опухолевая нагрузка и короткий промежуток времени после прекращения приема стероидов значительно повысили риск неудачи генерации аутологичных клеток CAR-T; бурное прогрессирование заболевания сделало ожидание до тех пор, пока стероиды не уменьшатся, менее осуществимым. Донорная терапия TanCAR-T 19/22 была оптимальным подходом для преодоления этой проблемы, но, как известно, не следует регулярно рекомендовать haplo-CAR-T клеточную терапию в условиях предшествующей GVHD, требующей стероидов, главным образом из-за повышенного риска реактивации GVHD. После более тщательного рассмотрения клинических преимуществ и рисков второй haplo-CAR-T клеточной инфузии, он был включен в наш клинический протокол милосердия с использованием haplo-TanCAR-T 19/22 клеток. Его отец прошел аферез, а периферические мононуклеарные клетки крови (PBMC) были использованы для подготовки клеток TanCAR-T 19/22. Он получил циторедукционную химиотерапию с виндесином 4 мг и пятью ежедневными дозами метилпреднизолона 80 мг и тремя ежедневными дозами гидроксиуреа 3 г, после чего была проведена лимфодепрессивная химиотерапия с идарубицином в общей дозе 30 мг и циклофосфамидом в общей дозе 3 г. Планируемая аспирация костного мозга после вышеупомянутой химиотерапии и до инфузии haplo-TanCAR-T 19/22 клеток не была выполнена из-за плохого соблюдения пациентом. Два дня спустя он был обработан haplo-TanCAR-T 19/22 клетками в общей дозе 4,72 × 106 TanCAR-T 19/22 клеток на килограмм (3,05 × 107 T клеток на килограмм, 15% эффективность трансфекции), введенных с помощью фракционированного дозирования (D0, 30%; D1, 70%), для рассмотрения безопасности (фиг. и). Материалы и методы, использованные в производстве TanCAR-T 19/22, были описаны ранее [–], за исключением конструкции CAR и источника PBMC, использованных для производства клеток TanCAR-T 19/22. TanCAR-19/22 представлял собой тандемную молекулу CAR, состоящую из анти-CD22 scFv, полученного из мышей m971 mAb [] и анти-CD19 scFv, полученного из мышей FMC63 mAb [], объединенных в тандеме, человеческого CD8α шарнирного и трансмембранного домена и человеческого CD137 и CD3ζ сигнальных доменов. Схематическое изображение TanCAR-19/22 показано на фиг. a. PBMC, использованные для производства клеток TanCAR-T 19/22, были собраны путем левкафереза, а не свежей периферической крови (PB). Поток цитометрии был использован для определения эффективности трансфекции TanCAR-19/22 и количественной оценки гапло-TanCAR-T 19/22 клеток в клинических пробах с использованием биотин-SP-AffiniPure козьего анти-мышиного IgG, F (ab') 2 фрагмента специфического (Jackson ImmunoResearch, США) и антитела PE стрептавидин (BD Biosciences, США). Гапло-TanCAR-T 19/22 клетки в клинических пробах также были измерены с помощью qPCR, как описано []. Степень донорского приживления в клинических пробах оценивали с помощью амплификации коротких тандемных повторов и многократной ПЦР с флуоресцентной маркировкой в сочетании с капиллярной электрофорезом, как описано []. Серные интерлейкины (IL)-2, IL-6, IL-8 и IL-10, а также уровни фактора некроза опухоли-а были проанализированы в партиях, как описано []. BM перед протоколом haplo-TanCAR-T 19/22 показала преобладание бластных клеток с отсутствием нормальных предшественников BM. Цитометрия потока BM на 14-й день после инфузии клеток haplo-TanCAR-T 19/22 показала, что было 0,73% остаточных бластов костного мозга. Следует отметить, что эти остаточные лейкозные бласты имели паттерн экспрессии CD34+ CD10+ CD22+ CD38+ CD33+ CD19− CD20−, который не был обнаружен при цитометрии потока на 28-й день в отсутствие дальнейшей терапии (рис. а). Учитывая неполное восстановление тромбоцитов и абсолютного числа нейтрофилов к 28-му дню, этот пациент достиг MRD-CRi к 28-му дню после инфузии. Не было обнаружено никаких признаков бластов в BM ни по мазкам BM, ни по цитометрии потока в последующих временных точках в течение 14 месяцев (рис. b и Дополнительный файл: Рисунок S1). BM восстановила нормальную гемопоэзу к 56-му дню, за исключением тромбоцитов, которые до сих пор не восстановились до уровня 36 × 109/L на момент подготовки настоящего доклада. Полный химеризм донора был установлен на 14-й день после инфузии и оставался стабильным после этого. После инфузии клетки haplo-TanCAR-T 19/22 увеличились и достигли пика на уровне 30,7% циркулирующих Т-клеток на 12-й день, после чего последовала фаза сокращения с низким уровнем 0,45% циркулирующих Т-клеток на 28-й день. Это совпало с устранением циркулирующих В-клеток, которые были почти не обнаружены на 28-й день методом проточной цитометрии. Клетки haplo-TanCAR-T 19/22 были все еще измеримы с низким уровнем 2,29% циркулирующих Т-клеток, а циркулирующие В-клетки еще не восстановились на момент подготовки этого доклада (фиг. c и Дополнительный файл: Фигура S2). Клетки haplo-TanCAR-T 19/22 были также присутствовали методом проточной цитометрии во всех временных точках оценки ответа в КМ, полученных при оценке ответа, и хроническая аплазия В-клеток была задокументирована (фиг. d и Дополнительный файл: Фигура S2). Была отмечена общая согласованность между расширением и персистенцией клеток haplo-TanCAR-T 19/22 в PB, измеренной методом проточной цитометрии и qPCR. На момент подготовки этого доклада ДНК TanCAR-19/22 оставалась обнаруживаемой методом qPCR с 1134 и 396 копиями на микрограмм ДНК в PB и BM, соответственно (фиг. e). После инфузии клеток haplo-TanCAR-T 19/22 он испытывал CRS 3 степени, оцененный по шкале UPenn [, ]. В течение 24 часов после инфузии клеток haplo-TanCAR-T 19/22 температура повысилась до 38,8 °C, сохранялась в течение 11 дней и стала афебрильной на 12-й день после лечения более низкой дозой тоцилизумаба в 160 мг (1,6 мг/кг) и энтанцерптама в 50 мг на 8-й день (фиг. а). Увеличение уровня многих сывороточных цитокинов было заметно выражено через 7 дней после инфузии и почти вернулось к исходным значениям на 41-й день (фиг. b, c), когда уровни интерлейкина (IL)-6 достигли пика в 3377 пг/мл (в 88 раз больше исходного значения) на 11-й день. Аспартат-аминотрансфераза и лактатдегидрогеназа значительно повысились через 8-10 дней после инфузии, достигли пика в 1529,1 Е/л (в 38 раз больше верхнего предела нормы) и 2027,8 Е/л (в 13 раз больше исходного значения) на 12-й день и вернулись к исходным значениям на 21-й день при наилучшем поддерживающем лечении (фиг. d, e). Он также демонстрировал дисфункцию свертывания крови с длительным активированным частичным тромбопластином, повышенным D-димером и пониженными концентрациями фибриногена, а также капиллярным протеканием с гипоальбуминемией 2-й степени, несмотря на интенсивное дополнительное питание белком во время CRS, что разрешилось к 23-му дню (фиг. f-h). Предыдущая стадия 3 острого кожного ГВХД, которая была под контролем, была реактивирована и быстро прогрессировала до стадии 4 острого кожного ГВХД с новыми местными кожными язвами, особенно в коже мошонки и слизистой оболочке рта, через 11 дней после инфузии клеток haplo-TanCAR-T 19/22 (фиг. а). Концентрация общего билирубина в сыворотке крови постоянно повышалась с 12 дня и увеличилась до 134 мкмоль/л на 21 день (фиг. б). Учитывая быстро прогрессирующие проявления острого кожного ГВХД и вовлечение печени, была начата более низкая доза метилпреднизолона в 20 мг ежедневно в качестве начальной дозы с последующим уменьшением дозы в попытке сбалансировать преимущества и риски системного иммуносупрессивного лечения. Кожные высыпания и общий билирубин в сыворотке крови значительно улучшились после этих процедур. Однако, проявления острого кишечного ГВХД, главным образом, включая диарею, произошли на 50-й день, и общий билирубин в сыворотке крови снова повысился, что свидетельствует о степени 3 острого ГВХД. Шестнадцать доз метилпреднизолона 20 мг ежедневно были введены снова с 78-го дня, что значительно контролировало диарею и общий билирубин в сыворотке крови. Этот пациент впоследствии проявил умеренный хронический ГВХД, главным образом, проявляющийся как склеродермия, диарея и потеря веса. Стойкая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов от 15 × 109 до 43 × 109/л без переливания тромбоцитов могла быть признана как проявление хронического ГВХД в условиях восстановления нормальной гемопоэзы. Системное иммуносупрессивное лечение было уменьшено в течение 2 месяцев с метилпреднизолоном 4 мг через день и метотрексатом 5 мг один раз в неделю и сиролимусом 1 мг ежедневно в качестве минимальной поддерживающей дозы с 154-го дня до времени этого доклада (фиг. б), что позволило хорошо контролировать хронический ГВХД.