34-летний японец с историей гастроэнтерита в течение 20 лет, регулярно принимал эзомепразол в течение 3 лет, без известных аллергий и семейной истории заболеваний почек или глаз, был доставлен в местный отдел неотложной помощи с жалобами на 2 дня высокой температуры 40 °C, головной боли, мышечной боли, общей слабости и рвоты. Эти симптомы развились через 2 дня после разреза пальца с небольшим кровотечением из-за травмы во время работы сантехником. Был проведен быстрый тест на антитела к гриппу А и В, отрицательный; из-за опасений бактериальной инфекции, ему был назначен амоксициллин и ибупрофен. Его симптомы не улучшились в течение 5 дней, и он был направлен в неврологическое отделение другой больницы на 6-й день болезни. При поступлении он был бодрым. Головная боль и боль в шее были спровоцированы его движением. Температура была 38,5 °C, частота сердечных сокращений 88 ударов/мин., и артериальное давление 133/69 мм рт.ст. Хотя пальцы не имели покраснения, отека или абсцесса, физический осмотр выявил двусторонние шейно-поясничные лимфаденопатии с болезненностью. Как признаки менингеального раздражения, жесткость шеи была положительной, и симптом Кернига был положительным при 60 градусах. Не было отмечено других неврологических дефицитов. Белок крови (WBC) составил 8200/мм3, с 70% нейтрофилов, 12,5% лимфоцитов, 8,0% эозинофилов и 9,3% моноцитов. Креатинин в сыворотке (Cre) составил 0,91 мг/дл (80 мкмоль/л), а мочевая кислота была 6,0 мг/дл (2,1 ммоль/л). Седиментация эритроцитов была 55 мм/час, а уровень белка в сыворотке был 0,31 г/л (31 мг/дл); не было обнаружено организмов при окрашивании по Граму. Не было обнаружено бактериального роста в бутылках с жидкостью для промывания и в бутылках с кровью. Затем лечение было начато с перорального приема левофлоксацина 500 мг/день на 6-й день болезни. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), то есть диклофенак натрия в виде суппозиториев по 25 мг, также были назначены три раза в день в течение недели до ремиссии высокой температуры на 13-й день болезни (рис. с). После начала лечения, несмотря на улучшение воспалительных и других параметров, функция почек ухудшилась. Уровни белка в сыворотке были 11,58, 9,01 и 0,67 мг/дл, а уровень креатинина в сыворотке был 0,98, 1,28 и 2,74 мг/дл на 6-й, 9-й и 17-й день болезни, соответственно. Уровни белых клеток крови были 10 600/мм3, с небольшим повышением уровня эозинофилов на 12,5% (референтное значение < 6,0%) на 11-й день. Не было кожных высыпаний на конечностях. Левофлоксацин и эзомепразол были отменены на 17-й день, и быстрое снижение функции почек послужило основанием для перевода в нашу больницу на 20-й день болезни для дальнейшей оценки и лечения (рис. а,б). При поступлении у него не было температуры и жалоб. Не было увеличения веса или претибиального отека. Порез пальца зажил без каких-либо шрамов или покраснения, а двусторонняя шейно-поясничная лимфаденопатия уменьшилась с небольшой болезненностью. Лабораторные исследования показали уровень белых клеток крови 10 000/мм3, с 60% нейтрофилов, 25% лимфоцитов, 8,0% эозинофилов и 4,0% моноцитов. Седиментация эритроцитов была 22 мм/час, уровень белка в сыворотке был 0,85 мг/дл, уровень креатинина в сыворотке был 2,09 мг/дл (185 мкмоль/л), мочевая кислота была 27,3 мг/дл (9,4 ммоль/л), бета-2-микроглобулин в сыворотке был 3,8 мг/л (референтное значение < 2,0 мг/л), мочевая кислота была 1589 мкг/л (референтное значение < 229 мкг/л), и моноциты в моче были 78 мг/дл. Результаты лабораторных испытаний показали, что уровни натрия, калия, хлорида, кальция, общего белка, альбумина, аспартат аминотрансферазы (АСТ), аланин аминотрансферазы (АЛТ), и мочевой кислоты были нормальными. IgG было 1073 мг/дл, иммуноглобулин А (IgA) был 129 мг/дл, и IgM был 78 мг/дл. Моча оставалась отрицательной для глюкозы и белка, а осадок содержал 0-1 белых клеток и 0-1 красных клеток на высокое поле. Измерение креатинина в сыворотке было 1,79 мг/л (референтное значение 0,57-1,01 мг/л), и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была 61 мл/мин/м2. Его фракционная экскреция натрия (ФЭН) была повышена до 2,1% (референтное значение < 1%). Ультразвуковое исследование почек показало нормальный уровень сопротивления. Перкутанная биопсия почки, проведенная на 22-й день болезни, выявила очаговое или полосовидное распределение многочисленных мононуклеарных клеточных инфильтратов в интерстиции, ассоциированных с очаговой тубулярной атрофией, тубулоинтерстициальным отеком и умеренным тубулитсом. Умеренное диффузное интерстициальное воспаление состояло из лимфоцитов и эозинофилов с умеренным фиброзом (фиг. b). Были выявлены четыре интерстициальные гранулемы, состоящие из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, эпителиоидных клеток и многоядерных гигантских клеток (фиг. a). Гlomerular and vascular structures were well preserved. Immunofluorescence showed no evidence of IgG, IgA, IgM, or immune complex deposition. Acid-fast staining for Mycobacterium was negative, and Grocott staining for detection of fungi was also negative. ACE level was normal (11.4 U/L) (reference value 8.3–21.4 U/L). Chest X-ray and computed tomography did not reveal any abnormal masses, or mediastinal or hilar lymphadenopathy in the lung. Сканирование с использованием галия не выявило никаких аномальных накоплений. Результаты саксонского теста были нормальными (5.10 г/2 минуты) (референтное значение > 2.00 г/2 минуты). Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), MPO-ANCA, PR3-ANCA, антинейтральные антитела (ANA), анти-SS-A/SS-B, анти-бета-2GPI, анти-RNP, анти-Sm, анти-dsDNA, анти-ssDNA, анти-Scl70 и анти-гломерулярные антитела были отрицательными. IgG4 был на нормальном уровне, растворимый рецептор IL-2 был 1050 U/mL (референтное значение 157–474 U/mL), а IgG-, IgA- и IgM-специфические антитела против Chlamydia не указывали на недавнюю инфекцию. Серологические тесты на человеческие иммунодефицитные вирусы (HIV) 1 и 2, гепатит B и гепатит C были отрицательными. Анти-Treponema pallidum был отрицательным, серологические тесты на Epstein–Barr (EBV), паротит и цитомегаловирус (CMV) не указывали на острую инфекцию. Согласно этим данным, мы диагностировали у пациента гранулематозный интерстициальный нефрит. На 29-й день болезни появилась боль в глазах, гиперемия конъюнктивы, болезненность, фотофобия и помутнение зрения в обоих глазах. Наилучшая корректированная острота зрения (BCVA) была 1,2 в правом и 1,5 в левом глазу. Внутриглазное давление было нормальным (правый 11 мм рт. ст./левый 14 мм рт. ст.) с глубокой передней камерой. Исследование щелевой лампой выявило ириты и керато-преципитацию (инфекционные преципитаты/отложения в эндотелии роговицы) в обоих глазах. Клетки передней камеры были 1+ в правом и 0,5+ в левом глазу. Расширенное исследование глазного дна показало, что сетчатка и стекловидное тело имели неспецифические находки. Не было отмечено лихорадки и лимфаденопатии. Таким образом, был поставлен диагноз острого тубулоинтерстициального нефрит и двусторонний увеит (TINU) синдром, и была начата офтальмологическая стероидная терапия (фиг. b, c). Симптомы увеита, боль в глазах, покраснение и помутнение зрения исчезли через 1 неделю. Керато-преципитация уменьшилась через 1 неделю и исчезла через 2 недели. Его уровень сывороточного креатинин постепенно повысился до 1,29 мг/дл на 44-й день болезни без каких-либо системных медицинских вмешательств, и системная стероидная терапия не была предоставлена на протяжении всего курса заболевания. Мягкое повышение эозинофилов также постепенно улучшилось. Процент периферических эозинофилов/общего количества лейкоцитов составил 8,0%/10000, 11,6 %/6700 и 5,0%/7600 на 20-й, 24-й и 44-й день болезни, соответственно. Чтобы исключить токсоплазмоз, который мог также развиться в лимфаденопатию, менингит и увеит, в 37-й день болезни были оценены титры специфических для токсоплазмы антител IgG и IgM, которые были положительными 219 IU/mL (референтное значение < 6 U/mL) и 4.2 IE/mL (референтное значение < 0.8 U/mL) соответственно. У него была собака, но не кошка. Несмотря на положительную реакцию антител IgM на токсоплазму, двусторонний увеит хорошо реагировал на офтальмическую стероидную терапию, лимфаденопатия исчезла, и не наблюдалось признаков менингита. Мы решили, что антимикробная терапия не нужна, и он был выписан на 44-й день болезни. Тест на лимфоцитную стимуляцию (DLST) или тест на лимфоцитную трансформацию (LTT), проведенный коммерческой клинической диагностической службой (SRL, Inc., Токио, Япония), подтвердили, что у пациента отрицательный индекс стимуляции (SI) для левофлоксацина, эзомепразола, цефтриазона и амоксициллина, в то время как он имел высокий индекс стимуляции исключительно для диклофенака натрия в размере 207% (референтное значение < 180%). После выписки рецидива увеита не было обнаружено, а офтальмологический стероид был прекращен после 2 месяцев использования. Однако титр IgM Toxoplasma оставался на высоком уровне в течение дополнительных 6 месяцев; мы не были уверены, была ли инфекция Toxoplasma вовлечена в этот синдром TINU (рисунок d). Чтобы решить вопрос, тест на авидность IgG Toxoplasma был выполнен с пробой сыворотки на 20-й день болезни, хранящейся в морозильнике, и с свежей пробой сыворотки на 239-й день болезни. Тест был выполнен лабораторией компании (SRL) с использованием Platelia (TM) TOXO IgG AVIDITY (Bio-Rad) в соответствии с протоколом производителя. Короче говоря, оптическая плотность (OD), указывающая на Toxoplasma IgG в сыворотке, была измерена с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) после диссоциации связи между антителом и антигеном. Уреа была использована в качестве диссоциативного агента. Целевой антиген ELISA был очищен от штамма Toxoplasma gondii RH. Индекс авидности (AI) был измерен с помощью соотношения OD(диссоциативный агент) к OD(не диссоциативный агент). AI IgG вышеупомянутых проб был 0.62 (20-й день) и 0.66 (239-й день) (ссылка на низкий AI < 0.4, средний AI 0.4 ≤ AI < 0.5, высокий AI 0.5 ≤ AI), что указывает на хронологически отдаленную инфекцию более чем за 5 месяцев до появления лихорадки. Следовательно, мы определили, что патогенез синдрома TINU в нашем случае не был вовлечен в недавнюю инфекцию Toxoplasma. В течение 18 месяцев наблюдения не наблюдалось рецидивов почечной дисфункции; уровни сывороточного креатинина были 1,21, 1,03 и 1,04 мг/дл на 71, 92 и 239 день заболевания соответственно. Уровень бета-2-микроглобулина в моче был снижен до 234 мкг/л (референтное значение < 229 мкг/л) на 204 день заболевания. Типирование HLA показало HLA-A3101, HLA-A3303, HLA-B4002, HLA-B4403, HLA-DR0802, HLA-DR1302. HLA-DQB1 0302 и HLA-DQB1 0604, ни один из которых не был связан с синдромом ТИНУ.