В декабре 2013 года 64-летний мужчина был госпитализирован из-за ухудшения астении и боли в животе. В анамнезе были хирургически леченные pT1 pN0 cM0 левый ясный клеточный почечный карцином в 2005 году и ректо-сигмоидная резекция для колоно-низкосортного тубулярного аденомы в 2008 году. Семейный анамнез был положительным для опухолей мозга и гематологических опухолей, не указанных в родственниках 2-й степени. Во время госпитализации в отделение общей медицины коммунальной больницы, анализы крови выявили микроцитарную анемию 2 степени, а рентгенография брюшной полости показала признаки субоклюзии. Колоноскопия выявила правостороннее неопластическое поражение. Биопсия подтвердила аденокарциному с муцинозной компонентой. Дооперационная томография всего тела, включая шею, грудную клетку, брюшную полость и таз, показала утолщение правой стенки кишечника и диффузные перитонеальные узелки максимальным диаметром до 6 см. В декабре 2013 года пациенту была проведена паллиативная правосторонняя гемиколектомия и диагностическая резекция перитонеального узла, последняя только с диагностической и подтверждающей целью. Рисунок суммирует полный клинический курс с течением времени. Общий патологический осмотр описал 9-сантиметровую массу, полностью препятствующую просветке толстой кишки. Патологические отчеты подтвердили диагноз аденокарциномы с наличием гетерогенных фенотипических областей муцинозной (40% неопластической области) и дифференциации кольца (pT4 pN2b [7 метастатических лимфатических узлов из 10 обследованных], pM1c; стадия IVC). Рутинное молекулярное тестирование показало мутацию G12D KRAS, тогда как гены NRAS, BRAF и PIK3CA показали статус дикого типа (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Италия). Послеоперационная общая оценка КТ подтвердила наличие крупных перитонеальных узлов (в правом нижнем, левом верхнем и нижнем отделах живота), при этом никаких других поражений не было обнаружено. Уровни СЕА и СА19.9 находились в пределах их нормальных значений. В феврале 2014 года пациенту был назначен FOLFIRI плюс бевацизумаб. Толерантность была хорошей, и частичный ответ был зафиксирован при первой повторной оценке после 4 циклов. В общей сложности было проведено 12 циклов терапии с регулярной радиологической повторной оценкой каждые 8 недель, подтверждающей первоначальный ответ. В сентябре того же года компьютерная томография показала явное перитонеальное прогрессирование заболевания с увеличением известных поражений и появлением новых поражений. Вторая линия FOLFOX была начата в ноябре 2014 года. Несмотря на хорошую переносимость и отсутствие сокращений или задержек в лечении, в январе 2015 года повторное сканирование КТ показало прогрессирование заболевания с увеличением размеров узлов, расположенных на передней брюшной стенке, и появление ретроперитонеальных лимфатических узлов. После обширного обсуждения дополнительных вариантов лечения лечащие врачи рекомендовали только наилучший поддерживающий уход. Пациент был направлен в наш центр рака в мае 2015 года. Для завершения молекулярной оценки опухоли был изучен статус MMR. Иммуногистохимический анализ белка MMR (то есть MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6; Dako, Glostrup, Дания) [] правосторонней опухоли толстой кишки показал необычную картину больших областей (почти 50% опухоли) dMMR, характеризующихся полной потерей сочетания MLH1/PMS2 с областями, в которых сохраняется иммунореактивность MLH1/PMS2 (рис. а). Основываясь на исключительности этого факта, различные области были макродиссектированы и проверены отдельно на MSI (набор Titano, Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Италия), что подтвердило предыдущие результаты иммуногистохимии (IHC) (рис. b). Чтобы дать четкое и всестороннее описание случая, IHC и молекулярный анализ также были проведены на первой эндоскопической биопсии и в перитонеальном метастатическом узле. Эндоскопическая биопсия показала однородный паттерн компетентности в MMR (pMMR) (фиг. c), тогда как перитонеальное поражение показало полную потерю MLH1/PMS2 (фиг. d). Опять же, MSI-тестирование подтвердило статус микросателлитной стабильности (MSS) биопсии и высокий статус MSI перитонеального узла. Мы дополнительно охарактеризовали молекулярный ландшафт этой гетерогенности MMR, выполнив интегрированный анализ WGS и RNA-seq (GPS Cancer, Nantomics, Калвер-Сити, Калифорния) на микродиссектированных участках опухоли в соответствии с их различными статусами MMR/MSI. Оба компонента показали мутацию p.G12D KRAS и статус CMS2 в соответствии с классификацией, предложенной Гинни и коллегами []. Компонент pMMR показал высокую опухолевую экзоническую мутационную нагрузку (TMB) с 11,0 мутаций на мегабазу, 0,78% нестабильных локусов (что соответствует статусу микросателлитной нестабильности) и высокой экспрессией IDO, CTLA-4 и PD-1 (Дополнительный файл). Компонент pMMR показал низкую опухолевую экзоническую мутационную нагрузку (TMB) с 5,2 мутаций на мегабазу, 5,4% нестабильных локусов (что соответствует статусу MSS) и высокой экспрессией IDO и TIM-3 (Дополнительный файл). Не было выявлено мутаций генов MMR (опухолевых или зародышевых), что привело к рассмотрению потери белка из-за метилирования промотора MLH1. Учитывая высокий статус метастатического образца MSI, междисциплинарный совет по опухолям принял решение начать лечение ICI, ипилимумаб 1 мг/кг плюс ниволумаб 3 мг/кг каждые 3 недели в июне 2015 года. После 4 циклов, КТ грудной клетки и живота выявила 32% уменьшение диаметров целевых поражений. i.e., частичный ответ согласно критериям RECIST 1.1 (рисунок). С тех пор пациенту продолжали назначать монотерапию ниволумабом каждые 2 недели. Не было никаких побочных эффектов. В ноябре 2018 года, после 84 циклов и 41 месяца контроля заболевания, КТ показало увеличение диаметра левой передне-нижней перитонеальной опухоли (85 против 69 мм), которая была повторно проанализирована и показала dMMR/MSI-высокий статус. После прогрессирования заболевания во время лечения ICI, пациенту был назначен регорафениб. Он хорошо переносил препарат, не сообщал о побочных эффектах, не было изменений в лабораторных тестах и улучшилось состояние ECOG PS (с 1 до 0). Повторная оценка КТ грудной клетки и живота после 8 недель лечения показала уменьшение максимальных диаметров двух двусторонних нижних узлов брюшины (42 против 50 мм и 40 против 85 мм, соответственно), а узлы, прикрепленные к ректо-сигмоидальному сочленению, имели признаки впадения, что согласуется с некротическим процессом. На момент написания настоящего доклада лечение регорафенибом продолжается.