Пациентка была 45-летней женщиной, которой в местной больнице 10 марта 2010 года была проведена дистальная панкреатоэктомия с спленэктомией для удаления огромной капсулированной твердой массы с кистозными компонентами (размером 100 × 70 мм) в теле и хвосте поджелудочной железы. Гистологическое исследование установило предварительный диагноз хорошо дифференцированной нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (pNET). Иммуногистохимический анализ показал положительную окраску для синаптофизина (Syn) и отрицательную для цитокератина (CK) и хромогранина А (CgA). Адъювантная терапия не применялась. Метастазэктомия поражений (максимальный размер 50 × 40 см) в ее остатке поджелудочной железы и прилегающем брюшке с диссекцией лимфатических узлов была проведена 3 марта 2014 года. Пересмотренный диагноз был метастазы низкосортной pNET, сопровождаемой иммунофенотипом SPN. Образец был положительным для Syn, CD56, виментина, рецептора прогестерона (PR) и β-катенина, тогда как отрицательным для CgA. Вторая метастазэктомия была проведена для удаления рецидивных узлов левой надпочечной железы (максимальный размер 20 × 15 см) 8 января 2015 года (). В течение следующих 10 месяцев пациентка перенесла несколько дополнительных метастатических рецидивов (максимальный размер 55 × 35 см) в левой надпочечниковой железе и брюшной полости () до ее первого визита в нашу больницу 17 ноября 2015 года. Пациентка участвовала в общенациональном клиническом исследовании, одобренном комитетом по этике нашей больницы, для оценки эффективности и безопасности сунитиниба в лечении метастатического pNET в январе 2016 года. Тем временем, патологические особенности опухолей из первых трех операций были тщательно проанализированы в стеклянных слайдах и парафиновых блоках нашими собственными патологами. Все опухоли состояли из относительно мономорфных полиэдрических клеток с гиалинизированными фиброво-сосудистыми ядрами. Несогласованные клетки имели круглые или овальные ядра. Митотические фигуры были редки. Структура роста опухоли была неоднородна, с комбинацией твердых и псевдокистозных структур в различных пропорциях, даже в первичной опухоли. В первичной опухоли была обнаружена редкая сосудистая инвазия с индексом Ki67 <1%. Иммуногистохимический анализ, включая CD-56, PR, CD10, E-кадгерин и β-катенин, был повторно проведен в первичной и рецидивирующей опухолях. Все опухоли были иммуноположительными для β-катенина (ядра), CD10, виментина, PR и Syn и иммунонегативными для E-кадгерина. Согласно недавно опубликованным данным, особое пятнистое парануклеарное проявление CD99, по-видимому, является уникальным для SPN, и эта отличительная окраска присутствовала в этом случае. Даже в первичной опухоли экспрессия CD99 была точечной и гранулированной в цитоплазме (3+). CD99 в сочетании с β-катенин, определенно установил диагноз SPN в этом случае (). Пациентка была, наконец, диагностирована с метастатической панкреатической SPN с низко-злокачественным потенциалом. Она отказалась от повторной операции из-за страха от вреда от многочисленных операций. Согласно RECIST 1.1 (критерии оценки ответа в твердых опухолях), метастатические опухоли брюшной полости пациентки находились в стабильном состоянии, и, учитывая, что пациенты не имели каких-либо серьезных сопутствующих заболеваний во время приема сунитиниба, пациентка продолжила целевую терапию в течение следующих 2 лет. В первом квартале 2018 года у пациентки появились новые метастатические поражения в брюшине, тазу и забрюшинном пространстве, а более ранние поражения значительно увеличились в размерах (). Для получения эволюционных особенностей иммунного фенотипа опухоли 18 апреля 2018 года была выполнена метастазектомия самой большой метастатической опухоли в брюшине (максимальный размер 75 × 55 см). Патологический анализ подтвердил метастатический характер SPN как капсулярный с очень небольшим инвазивным воздействием на капсулу и сосуды (). В целом, поперечное сечение метастатической опухоли в брюшине показало круглый, хорошо очерченный очаг размером 75 × 50 мм, состоящий из смешанного компонента, содержащего очаговое кровоизлияние. Опухоль имела смешанный-диффузный рост более слабого когезионного мономорфного типа клеток с рассеянной ядерной атипией и фиброво-сосудистыми отростками, в которых митоз был редким с индексом Ki-67 5-10%. Цитологические особенности также включали характерный микшированный прозрачный материал, окружающий папиллы, наличие цереариформных клеток и рассеянных митотических фигур. Были отмечены региональная кистозная дегенерация и кровоизлияние. Были обнаружены очаговые твердые области, распространяющиеся на окружающие жировые ткани с выраженным капсулярным и сосудистым инвазивным воздействием. Не было обнаружено значительной ядерной атипии, обильной некроза или высокой митотической скорости. Опухоль имела типичные иммуногистохимические особенности SPN, такие как ядерное выражение β-катенина, парануклеарное пятно-подобное выражение CD-99, положительные результаты для CD10 (фокальная область, 3+), виментин и PR. Интересно, что Syn был положительным как всегда от первичных до рецидивных опухолей. По подозрению на диссеминированную перитонеальную метастаз, в другом госпитале 21 августа 2018 года была выполнена расширенная метастазектомия для удаления левой почки, левой надпочечниковой железы, частичной диафрагмы, небольших печеночных узлов, нескольких перитонеальных узлов и тазовых узлов. В течение двух месяцев после операции у пациентки появилась новая метастатическая лезия в правом сегменте печени. Она была вновь госпитализирована в нашу больницу. Компьютерная томография (КТ) выявила хорошо определенную капсулированную твердую массу в печени с кистозными компонентами, но без кальцификации (максимальный размер 52 × 36 см,). Геномная ДНК была выделена из фиксированного в формалине, инкрустированного в парафин (FFPE) образца ткани для секвенирования нового поколения (NGS) с помощью анализатора Illumina Genome. Пациентка была положительной на точечные мутации CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) и PTEN c.379G>A (p.G127R) с мутацией в зародышевой линии FANCD2 c.888+1G>T. 28 декабря 2018 года пациентка начала лечение эверолимусом для нацеливания на мутации PTEN. Оценка ответа была проведена с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) каждые 12 недель терапии в соответствии с критериями RECIST 1.1. В настоящее время пациентка, похоже, не испытывает никакого серьезного дискомфорта, за исключением кожной васкулиты 1 степени. Она чувствует себя хорошо и не имеет никаких признаков прогрессирования заболевания. Серийное последующее обследование с помощью магнитно-резонансной томографии в марте 2020 года () и октябре 2020 года () показало, что опухоль пациентки частично разрешилась и оставалась стабильной в течение более 22 месяцев после целевого лечения эверолимусом. Также было отмечено, что иммуногистохимические изменения могут иметь определенную эволюционную характеристику () В соответствии с иммуногистохимическими изменениями, мы разделили поражения на ранние (первые три операции) и поздние (четвертая-пятая операции). В ранних метастатических поражениях опухоли почти не имели капсулярного или сосудистого инвазивного роста с слабо положительной иммуногистохимической реакцией бета-катенина (ядра, +). Индекс маркировки Ki-67 также был очень низким (<1%). В поздних поражениях наблюдались такие злокачественные гистологические особенности, как перитуморальная инфильтрация в жировую ткань (начиная с четвертого поражения) и в орган, выраженное капсулярное и сосудистое инвазивное разрастание (). Образец был сильно положительным для иммуногистохимической реакции бета-катенина (ядра, +++, ). Кроме того, средний индекс маркировки Ki-67 резко увеличился (3%, 5–10%, и 15% в третьем, четвертом и пятом метастатических поражениях, соответственно).