26-летняя женщина была госпитализирована из-за высокой температуры. У неё была диагностирована болезнь фон Виллебранда в детстве, и она перенесла мастопластику в 2000 году. У неё была диагностирована биполярное расстройство, когда ей было 16 лет, и она принимала эсциталопрам и ламотригин за 30 дней до появления высокой температуры. Это лечение было прекращено после 4 дней высокой температуры. За 12 дней до госпитализации у неё появилась высокая температура (максимальная: 39,5°С), астения, тошнота, миалгия и артралгия, и она была лечилась цефиксимом 400 мг два раза в день. После третьей дозы появилась системная и зудящая сыпь. Затем её лечили бетаметазоном 1 мг и феноксифенадином 120 мг в течение одного дня, за 11 дней до госпитализации. Высокая температура и другие симптомы сохранялись, несмотря на лечение антибиотиками и кортикостероидами. Затем её лечили азитромицином 500 мг два раза в день в течение 3 дней. При поступлении в больницу она жаловалась на вышеуказанные симптомы. Медицинское обследование показало макулопапулезную сыпь на лице, шее, туловище и верхних и нижних конечностях; жесткие, чувствительные лимфатические узлы размером 2-3 см в диаметре, двусторонние, расположенные в ретронукальной, латеральной шейновой, паховой и подмышечной областях; гепатомегалию. Результаты лабораторных исследований показали эозинофильный лейкоцитоз (31 770/ммк; 18% эозинофилов); увеличение как CD4, так и CD8 Т-лимфоцитов (CD4 = 3 674/ммк и CD8 = 5 759/ммк); высокие уровни аминотрансферазы (аланинаминотрансфераза [АЛТ] и аспартатаминотрансфераза [АСТ] в 19 и 14 раз превышали нормальные значения, соответственно); высокий уровень билирубина (2,84 мг/дл); и низкую протромбиновую активность (39%). Маркера для вируса гепатита А, гепатита В, гепатита С были отрицательными. Иммуноглобулин-М против вируса герпеса I и II, вируса Эпштейна-Барра (EBV), цитомегаловируса (CMV), краснухи, аденовируса, коксакивируса, вируса гриппа A/B, парагриппа, антител против Borrelia burgdoferi, рикетсии конори, рикетсии тифи, хламидии трахоматис, Leishmania infantum были отрицательными, как и серодиагностика Видала-Райта. Культура крови, глотки, мочи, кала и паразитологическое обследование кала не выявили инфекции. Антинуклеарные антитела и тиреоидные гормоны были нормальными. Патологическое обследование правых подмышечных лимфатических узлов не выявило злокачественного процесса. Количество зрелых Т-клеток и дендритных клеток (положительных для S-100 белка и CD 68) увеличилось; наоборот, области, зависимые от В-клеток (положительные для CD 20), были скудны и ограничены корковой частью, и имелись некоторые эозинофилы. В частности, имелись пеноподобные и гипотонические клетки, как это наблюдается при лимфаденопатии, вызванной инертным материалом, таким как кремний. Обследование костного мозга было безрезонантным, а культура крови из костного мозга была отрицательной. Компьютерное сканирование показало гепатомегалию и отсутствие других патологических признаков. На 2-й день после поступления в больницу, поскольку общее состояние пациентки ухудшилось, ей начали назначать бетаметазон 8 мг внутривенно и ацикловир 250 мг внутривенно каждые 8 часов в течение 8 дней в качестве эмпирического лечения вместе с инфузиями свежезамороженной плазмы, физиологических растворов и ингибиторов протонной помпы. Это лечение привело к умеренному улучшению симптомов. После 5 дней лечения мы уменьшали дозу стероидов с 8 мг до 3 мг внутривенно в течение одной недели. Это было связано с рецидивом лихорадки и повышением уровня аминотрансфераз и эозинофилов. Дифференциальная диагностика включала лимфопролиферативные заболевания, аутоиммунные заболевания/васкулит, инфекционные заболевания и аллергические реакции на лекарства. На 11-й день после госпитализации мы провели анализ крови на антитела IgG и IgM к герпесвирусу человека 6-го типа, который дал положительный результат, и на ДНК герпесвируса человека 6-го типа (в режиме реального времени с помощью ПЦР), который дал положительный результат (8590 cp/mL). Мы подозревали, что это одно заболевание, которое включает все эти заболевания, а именно синдром гиперчувствительности, вызванный приемом лекарств (ГИГЛ), также известный как реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), антиконвульсивный синдром гиперчувствительности (АГС) или псевдолимфома, вызванная приемом лекарств. На основании диагностических критериев (см. ниже) мы поставили диагноз ГИГЛ и назначили преднизолон в дозе 50 мг/сут. Через 14 дней после госпитализации температура снизилась, и клинические и лабораторные параметры улучшились. Стероидная терапия была очень медленной (5% каждые 2 недели). Виремия герпесвируса 6-го типа стала отрицательной после 50 дней лечения преднизолоном. В настоящее время, через 18 месяцев после госпитализации, все параметры нормальные, а общее состояние пациента хорошее. Необходимые элементы для DIHS: (1) препарат; (2) вирус; и (3) их взаимодействие с иммунной системой. К препаратам, связанным с DIHS, относятся несколько противоэпилептических препаратов (см. выше). Однако в условиях DIHS сообщалось о перекрестной чувствительности между противоэпилептическими и трициклическими антидепрессантами [] или между различными ароматическими противосудорожными препаратами []. Была выявлена генетическая предрасположенность к DIHS. Ароматические противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин) частично метаболизируются системой цитохрома Р-450 до реактивного ароматического эпоксида. Пациенты с DIHS имеют дефект этой системы детоксикации, что позволяет предположить, что реактивный метаболит или высокий уровень препаратов играют роль в инициировании иммунного ответа [,]. Родственники пациентов с DIHS имеют этот дефект детоксикации и, следовательно, могут подвергаться повышенному риску DIHS. Считается, что аномальная детоксикация фенитоина наследуется аутосомно-доминантным образом []. ДИГС ассоциируется с инфекцией HHV-6 []. Синдром также ассоциируется с реактивацией других членов семейства герпесвирусов [], человеческого герпесвируса 7 (HHV-7) [], EBV [] и CMV []. Герпесвирусы могут реактивироваться в ДИГС в последовательном порядке, как это происходит при болезни трансплантат против хозяина [,]. Как происходит заражение HHV-6? HHV-6 инфицирует почти всех людей в возрасте до 2 лет. Большинство инфекций возникает в результате обмена инфицированной слюной в первые годы жизни, хотя возможна и перинатальная передача. Недавно было показано, что ДНК HHV-6 может быть хромосомно интегрирована в ДНК хозяина, и считается, что хромосомно интегрированная HHV-6 является основным способом врожденной инфекции. Это было продемонстрировано также в условиях DIHS. Хорошо известно, что вирусные инфекции и лекарственная аллергия являются определяющими особенностями DIHS; однако, какое условие является причиной, а какое -- следствием? Триггером может быть аллергическая реакция на возбудителя препарата, который стимулирует Т-клетки []. Стимуляция Т-клеток приводит к реактивации вирусного генома герпесвируса, который находится в Т-клетках. Это объясняет каскад реактивации герпесвируса в DIHS [,]. Альтернативно, DIHS может быть спровоцирован реактивацией герпесвируса, которая клинически беззвучна. Вирус-стимулированные Т-клетки могут реагировать с лекарством, что приводит к расширению специфических Т-клеток. Впоследствии, HHV-6 может реактивировать гетерологичные вирусы, как было продемонстрировано in vitro []. Временное соотношение между началом терапии и началом DIHS (от 3 недель до 3 месяцев) предполагает, что вирус не играет главной роли в синдроме. Поэтому мы предпочитаем аллергическую реакцию в качестве патогенеза. Иммунологически пациенты с ДИГС имеют пониженные уровни общего IgG, IgA и IgM и B-лимфоцитов при появлении заболевания [,], тогда как наблюдается расширение популяции Т-клеток памяти, которые реагируют одновременно с препаратом и вирусом. Следует отметить, что тест на лимфоцитарную трансформацию, который используется для диагностики специфических для препарата реакций Т-клеток в клинических условиях, является отрицательным в первую неделю после появления ДИГС и продолжает оставаться отрицательным у 90% пациентов через 2 недели после появления заболевания []. Тест становится положительным через 5-7 недель после появления заболевания. Эти результаты могут быть связаны с расширением популяции регуляторных Т-клеток (которые подавляют пролиферацию Т-клеток памяти) на начальных стадиях заболевания и их последующим уменьшением через апоптоз []. Несколько цитокинов повышается во время ДИГС. В частности, уровни TNF-альфа и IL-6, которые являются типичными воспалительными цитокинами, повышаются при ДИГС до инфицирования HHV-6 []. Интересно, что уровни IL-6 становятся неопределимыми во время вирусной инфекции и повышаются снова после инфицирования у большинства пациентов []. Первым симптомом ДИГС является лихорадка, которая часто бывает высокой (38-40°С) и сопровождается зудящими, пятнистыми эритематозными макулами (часто с фолликулярным акцентом), которые могут сливаться. Сыпь начинается на лице, верхней части туловища и верхних конечностях. В некоторых случаях, особенно когда препарат не прекращен, возникает тяжелый эксфолиативный дерматит. Часто присутствует чувствительная лимфаденопатия (ограниченная шейными узлами или генерализованная). Часто встречается поражение печени: при клиническом обследовании часто обнаруживаются гепатомегалия и спленомегалия. Часто сообщалось о двустороннем отеке слюнных желез с сухостью во рту. Типичной особенностью ДИГС является парадоксальное ухудшение симптомов после отмены препарата [] Данные лабораторных исследований помогают диагностировать ДИГС: лейкоцитоз с эозинофилией и атипичным увеличением лимфоцитов являются общими находками. У пациентов с ДИГС увеличивается количество CD4 и CD8 клеток. Аналогично, у большинства пациентов повышается уровень АЛТ, а гепатит часто не сопровождается желтухой. Вовлечение почек встречается реже. Оно включает тубулоинтерстициальный нефрит и гранулематозный некротический ангит []. Уровни сывороточного IgG, IgA и IgM часто снижены. Еще одной важной особенностью лабораторных исследований является наличие ДНК HHV-6 (по методу ПЦР) и IgM против HHV-6 в сыворотке. Смертность при ДИГС составляет 20% [] и связана с более старшим возрастом, поражением почек, гепатитом с желтухой и реактивацией ЦМВ. В отличие от этого, реактивация EBV связана с более мягкой формой заболевания. Однако в последних случаях наблюдается более высокий уровень развития аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа [] и аутоиммунный гипотиреоз []. Эти аутоиммунные заболевания могут возникать даже через несколько лет после разрешения ДИГС. Осложнения редки; они включают лимбический энцефалит, заболевания щитовидной железы, почечную недостаточность, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона [], разрыв селезенки [], эозинофильный колит [], эозинофильный эзофагит [] и миокардит []. В недавнем докладе описан случай летального энтероколита, связанного с реактивацией ЦМВ в условиях ДИГС []. Хотя отдельные симптомы DIHS не являются специфическими и могут указывать на другое заболевание (например, лимфопролиферативное заболевание, конъюнктивит и т. д.), их сочетание в сочетании с инфекцией HHV-6 и сопутствующим использованием препарата может указывать на диагноз. Японская группа разработала список критериев для диагностики DIHS [,]: 1. Макулопапулярный сыпь, развивающаяся >3 недель после начала терапии с ограниченным числом препаратов; 2. Длительные клинические симптомы после прекращения приема препарата; 3. Высокая температура (>38°C); 4. Гепатит (ALT >100 U/L) или почечное заболевание; 5. Аномалии лейкоцитов (a. Лейкоцитоз (>11 × 109/L), b. Атипичный лимфоцитоз (>5%), c. Эозинофилия (1.5 × 109/L)); 6. Лимфаденопатия; 7. Реактивация HHV-6. Наличие 7 критериев указывает на типичный DIHS. Наличие 5 критериев указывает на атипичный DIHS [,]. Реактивация HHV-6 или других герпесвирусов может быть оценена с помощью ПЦР или специфического IgM. Однако, поскольку герпесвирусные инфекции, связанные с DIHS, представляют собой вероятные реактивации от латентности, большинство пациентов, вероятно, выражают специфический IgM в течение относительно короткого времени (поскольку вторичный Т-хелперный ответ клеток происходит более быстро, что приводит к более быстрому преобразованию изотипов для вновь возникших циркулирующих наивных В-лимфоцитов). Кроме того, следует отметить, что в ходе DIHS происходит резкое снижение производства иммуноглобулинов []. Поэтому ПЦР кажется более надежным маркером для текущей активности герпесвирусов, чем специфический IgM. ДИГС лечится пероральными кортикостероидами (1-1,5 мг/кг веса тела/день). Следует отметить, что быстрое уменьшение дозы кортикостероидов связано с реактивацией синдрома [], как это произошло у нашего пациента. Внутривенное введение иммуноглобулина и плазменный обмен были успешными в случаях, когда заболевание не регрессировало при приеме кортикостероидов []. Внутривенный иммуноглобулин может действовать путем формирования иммунных комплексов, которые блокируют рецепторы Fc иммуноглобулина, путем нейтрализации аутоантител и путем контроля вирусных инфекций. В некоторых случаях N-ацетилцистеин успешно использовался вместе с иммуноглобулином [].