3,5-летняя девочка, у которой недавно был диагностирован синдром Кальмана, была переведена в нашу больницу для дальнейшей оценки. Девочка родилась в срок путем кесарева сечения от здоровых неродственных родителей. В первые часы жизни у нее развилась дыхательная недостаточность, требующая постоянной вентиляции легких. Попытки экстубации были неудачными из-за брадипноэ (10–15 вдохов в минуту), десатурации (SpO2 до 60%–75%) и гиперкапнии (значения не доступны) во время сна. После одной из экстубаций произошло кровотечение из легких, и артериовенозная мальформация S4 левого легкого была диагностирована на КТ-сканере. У девочки развились клонические судороги в возрасте 3 месяцев, которые разрешились после введения фенобарбитала. Ей требовалась длительная вентиляция, попытки экстубации были все еще неудачными, с эпизодом кардиореспираторной остановки, и ей была сделана трахеостомия в возрасте 4 месяцев. В дальнейшем, не получив диагноза, девочка не получала надлежащего вентиляционного лечения с длинными периодами самостоятельного дыхания во время сна, что приводило к десатурации. Деканнуляция для маскирования вентиляции в 36 месяцев не удалась из-за непереносимости, после чего была проведена повторная трахеостомия. Спонтанное дыхание во время сна было недостаточным; однако вентиляция все еще была спорадической. Девочка страдала частыми пневмониями и трахеитами с гнойно-кровавым кашлем. На эхокардиографии были диагностированы дефекты межжелудочковой перегородки, 4 мм дефекты предсердной перегородки и коронарный дефект правого желудочка (КАФ), которые были сочтены гемодинамически несущественными. Однако развилась хроническая сердечная недостаточность: расширение правых камер сердца, гипертрофия правого желудочка, легочная гипертензия (расчетный систолический давление в правом желудочке 70 мм рт. ст.), гепатомегалия, развившаяся к 18 месяцам, фракция выброса составляла 64%–72% по Тейхольцу. К 42 месяцам фракция выброса снизилась до 49%, и развился асцит. Эпизоды синдрома больного синуса и атриовентрикулярной диссоциации с брадикардией (37–51 ударов в минуту, паузы до 2255 мс) были впервые диагностированы в возрасте 19 месяцев. При дальнейших оценках сердечный ритм улучшился; однако эпизоды брадикардии в дневное время сохранялись. У девочки была запор с рождения, и на основании результатов ультразвукового и ирриографического обследования подозревали мегаколон или удлиненный сигмовидный кишечник. Кроме того, тромбоцитопения сохранялась (80–124 × 10 × 9/л через 12–36 месяцев). В возрасте 42 месяцев произошёл первый эпизод гипогликемических припадков (уровень глюкозы в крови 1,38 ммоль/л, натрия 120 ммоль/л и хлорида 77 ммоль/л). Генетический тест был проведен только в возрасте 3,5 лет. Изначально образец крови пациента был отправлен в коммерческую лабораторию генетического тестирования для секвенирования всего экзона (WES) анализа. WES был проведен с использованием набора для обогащения целевых участков SureSelect All Exon V7 (Agilent Technologies, CA, США) и прибора Illumina NovaSeq 6000 со средним охватом целевых участков ∼170× (98,8% целевых нуклеотидов с охватом >10×). Лаборатория предоставила нам отчёт с результатами WES, включая генетические варианты, возможно связанные с клиническим фенотипом и вторичными случайными находками в генах, рекомендованных ACMG (). На основании данных WES у девочки был обнаружен вариант missense неопределённого значения — chr19:g.38993563 G>C, NM_000540.3:c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033) — в гене RYR1, в котором патогенные варианты, как известно, связаны с восприимчивостью к злокачественной гипертермии (OMIM # 145600), но, по-видимому, не с состоянием CCHS. Кроме того, WES позволил нам выявить редкий генетический вариант в сердечном гена homeobox NKX2-5: chr5:g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). Примечательно, что в отчёте не упоминалось о вариантах PHOX2B. Затем в Центре медицинских генетических исследований в Москве была проведена ПХОКС2В-секвенировка, после чего результаты были проверены в нашем учреждении с помощью двухсторонней секвенировки по методу Сангера. Процедура секвенирования была проведена с использованием набора для секвенирования BigDye Terminator (Applied Biosystems) и генетического анализатора AB3100 (Applied Biosystems/Hitachi, Япония). Праймеры были разработаны с помощью инструмента NCBI Primer Blast (ID гена: 8929, NG_008243.1; экзон 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; экзон 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; экзон 3а F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; экзон 3b F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). Секвенирование областей кодирования белка PHOX2B позволило нам выявить новый гетерозиготный генетический вариант в экзоне 3: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). Дупликация в 57-пн соответствует 13 GCN (аланин) повторениям плюс 6 соседних аминокислот (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Это представляет собой дупликацию без сдвига рамки, что приводит к удлинению белка (+19 аминокислот). У обоих клинически здоровых родителей была нормальная последовательность PHOX2B. После постановки диагноза в возрасте 44 месяцев девочка была доставлена в нашу больницу. По приезде она была провентилирована через трахеостомическую трубку 3–5 часов в сутки с последующим пробуждением и неудачными попытками возобновить вентиляцию из-за гипервентиляции во время фазы быстрого сна. Рост девочки составлял 87 см (−3,14 SD), вес 11 кг (−2,55 SD), а отношение веса к росту было −0,89 SD. Поддержка дыхания была скорректирована под контролем tcCO2: частота ST 25/мин, Pi 15 см Н2О, Pimax 21, EPAP 5 см Н2О, FiO2-21%, Tin-0,7 с. Родители были проинформированы о необходимости механической вентиляции во время сна. Эхокардиография показала дефект мышечной перегородки желудочка (2 мм), дефект предсердной перегородки (2-3 мм), фракцию выброса 62,5% (по Тейхгольцу) и систолическое давление в легочной артерии 36 мм рт. ст. На 48-часовом холтеровском ЭКГ частота сердечных сокращений была нормальной, но была синусовая аритмия с паузами до 1248 мс, удлинением QTc до 511 мс и уменьшением вариабельности сердечного ритма без увеличения высокочастотной компоненты вариабельности в ночное время. Офтальмологическое обследование выявило дивергентный альтернирующий косоглазие OU и ангиопатию сетчатки OU. Неврологический статус был следующим. Девочка все время держала голову прямо, сидела и стояла без поддержки, хорошо ходила самостоятельно, пинала мяч вперед и бросала его через руку. Девочка не могла бегать, прыгать и подниматься по лестнице. Ее понимание адресованной речи было полным. Она использовала захват клешнями, держала ручку, но не могла копировать формы (круг, квадрат и т. д.) или имитировать вертикальную линию. Тест Денверского скрининга развития в возрасте 4 лет показал MQ = 0,62 (N ≥ 0,75) и DQ = 0,57 (N ≥ 0,7). Ее черепная иннервация была неповрежденной. У нее была мышечная гипотония, сила мышц в конечностях по шкале MRС (шкала Медицинского исследовательского совета для оценки силы мышц) составляла 5 баллов (вальгусная плоскостопия). Тенденциозные рефлексы были нормальными. Не было никаких менингеальных и церебральных симптомов. В связи с хроническим запором подозревали болезнь Хиршпрунга, увеличение объема живота (). Ирригография показала сужение прямой кишки и сигмовидной кишки с выраженным супрастенотическим расширением (). Была проведена лапароскопия с биопсией толстой кишки, гистология показала аганглиозу, что указывает на болезнь Хиршпрунга типа I. Была сделана колостомия на нисходящей части толстой кишки. После операции вздутие уменьшилось, и вентиляция улучшилась. Спустя пять месяцев девочка была вновь госпитализирована. Ее рост составил 89 см (−3,21 SD), вес 14,25 кг (−0,9 SD), а соотношение веса и роста было +1,67 SD. Была проведена операция по восстановлению ЛС Свенсон. После операции были скорректированы настройки вентиляции, при этом нижние настройки были необходимы во время фазы быстрого сна. Частота сердечных сокращений нормализовалась, а максимальное значение QTc составило 470 мс. Данные эхокардиографии немного улучшились: фракция выброса составила 64,6% (по Теихгольцу), а систолическое давление в легочной артерии составило 25 мм рт.ст. Другой гипогликемический эпизод произошёл в возрасте 48 месяцев (глюкоза 2,1-2,35 ммоль/л без нарушений электролитного баланса). После этого уровень глюкозы держался под динамическим контролем; больше гипогликемических эпизодов не регистрировалось. Распределение заболевания показано в.