34-летний мужчина из индийского региона Пенджаб, иммигрировавший в Канаду в 2010 году, постепенно развил двусторонний интенционный тремор, который ухудшался в течение 7 лет. Первоначально это было диагностировано как спиноцеребральная атаксия. В течение предыдущих 2 лет он испытывал различные прогрессирующие психические расстройства, включая тяжелую депрессию, тревогу и лабильность настроения. Это созвездие симптомов было диагностировано как депрессия, биполярное расстройство и биполярное аффективное расстройство, для которого были проведены испытания нескольких стабилизаторов настроения, антидепрессантов и антипсихотиков с ограниченной, скромной, краткосрочной пользой. В год после эмиграции у пациента наблюдалось быстрое снижение общей функции, отмеченное инцидентом, связанным с поездкой и падением. У него начались проблемы с походкой и неустойчивостью, ригидностью, речью, дисфагией и, в конечном итоге, эпизодами удушья. Нейропсихиатрические симптомы ухудшились за несколько месяцев, поскольку пациент одновременно испытывал беспокойство, сексуальную расслабленность, агрессию и социальную неприспособленность. К лету 2011 года его равновесие и ригидность еще больше ухудшились, что не позволило ему передвигаться, и, таким образом, побудило его семью обратиться за дополнительной медицинской помощью. Его симптомы достигли кульминации в госпитальном эпизоде острой дистонии в июле 2011 года, что послужило основанием для госпитализации. На момент госпитализации после этого эпизода пациент принимал литий, кветиапин, пропранолол и зопиклон. В семейном анамнезе пациента не было известно о кровном родстве, и единственным значимым неврологическим расстройством был случай у ныне умершего деда матери пробанда, у которого в возрасте 62 лет развились быстро прогрессирующие нарушения походки и когнитивные расстройства, и который умер примерно через 8 месяцев после появления симптомов с помощью КТ первого поколения, на которой было видно «мозговую атрофию». Неврологические обследования матери пробанда (в возрасте 61 года), отца (в возрасте 62 лет) и старшей сестры (в возрасте 39 лет) были нормальными, кроме легкого тремора в руке матери. Физическое обследование показало нормальные жизненно важные показатели, но пациент был возбужден, с лабильным настроением и эпизодическими эмоциональными вспышками. Детальное неврологическое обследование выявило наличие сканирующей дизартрии, сильной ригидности в верхних и нижних конечностях, гиперрефлексии в руках и ногах, аппендикулярной дистонии, дидиакохокинезии и тун-куляной атаксии. Офтальмологическое обследование не выявило кольца Кайзера-Флейшера при фундоскопии; однако пациент не мог быть помещен для обследования на щелевой лампе из-за сильной ригидности и тремора. Кардиологическое, респираторное и абдоминальное обследования были нормальными, без признаков гепатоспленомегалии или асцита. Не было никаких признаков острого или хронического заболевания печени и астерикса. МРТ мозга выявила генерализованную атрофию в дополнение к «гигантскому панда-сигналу» на уровне среднего мозга, что согласуется с болезнью Вильсона. Ультразвуковое исследование брюшной полости показало грубую эхогенность печени и нерегулярные контуры высотой 10,2 см в средней ключичной линии, что свидетельствует о циррозе. Биопсия печени подтвердила фиброз и мостовидные образования 2-3 степени, а окрашивание Оркином отрицательное для отложения меди (без прямого биохимического измерения). Полный биохимический и патологический анализ был отрицательным для вирусного гепатита, болезни альфа-1 антитрипсина, гемохроматоза и аутоиммунного гепатита. Эхокардиография показала нормальную фракцию выброса без гипертрофии или аномального отложения. Рutinные биохимические исследования крови и мочи были в пределах нормы, включая полный анализ крови, расширенную панель электролитов и тесты функции почек. Ферменты печени были нормальными, как и тесты синтетической функции печени. Тесты метаболизма меди показали заметно низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови 0,05 (норма, > 0,21 г/л), низкий уровень меди в сыворотке крови 3,4 (норма, > 11 мкмоль/л) и высокий уровень меди в моче за 24 часа 1,8 (норма, < 0,6 мкмоль/24 ч). Пациента затем лечили стандартной хелирующей терапией и добавками цинка. Первоначально ему назначили пеницилламин, но он испытывал обычно описываемые побочные эффекты в виде тяжелого неврологического ухудшения и лихорадки, что потребовало перехода на триентин, который он до сих пор принимает вместе с цинком. Его 24-часовое значение меди в моче увеличилось в десять раз до 17,7 мкмоль после 3 недель хелирования. Психиатрические проблемы пациента в основном разрешились, но он до сих пор принимает вышеупомянутые психотропные препараты. Он добился небольшого улучшения в плане восстановления неврологической функции, но остается немым, прикованным к инвалидному креслу и дистоническим, несмотря на скромное восстановление когнитивных функций, оцененное через год после начала лечения. На основании истории болезни пациента, имевшего тяжелое прогрессирующее неврологическое расстройство с симптомами/признаками базальных ганглиев, атаксией и серьезным предшествующим психиатрическим состоянием, были сделаны диагнозы WD или генетического прионного заболевания, и был запрошен анализ последовательности ДНК ATP7B и PRNP. Анализ гена ATP7B был проведен в лаборатории генетических услуг Университета Чикаго в Чикаго, штат Иллинойс, путем секвенирования всех кодирующих экзонов и границ интронов/экзонов (референтная последовательность: GenBank NM_000053, вариант транскрипта 1). Секвенирование единственного кодирующего экзона (экзон 2) гена PRNP было проведено в канадской системе наблюдения за болезнью Крейцфельда-Якоба, Агентстве общественного здравоохранения Канады (референтная последовательность: GenBank M13899). Последовательность ДНК показала, что пациент был смешанным гетерозиготным для двух различных вариантов последовательности ATP7B (c.2165dupT; c.4039G > A). Его ген PRNP не имел известных патогенных вариантов последовательности, но он был гетерозиготным для не синонимичного варианта последовательности (c.160G > A, p.Gly54Ser), а также гомозиготным (ATG/ATG) для общего, не патогенного однонуклеотидного полиморфизма (c.385A > G, p.Met129Val) в кодоне 129. Семейное исследование (рисунок ) показало, что родители испытуемого были носителями одной из двух различных мутаций ATP7B (c.2165dupT у отца и c.4039G > A у матери). Его мать была носителем варианта PRNP c.160G > A и была гетерозиготной ATG/GTG (Met/Val) в кодоне 129, в то время как его отец не был носителем варианта PRNP c.160G > A и был гомозиготным ATG/ATG (Met + Met) в кодоне 129. Было обнаружено, что сестра испытуемого была смешанным гетерозиготным носителем тех же двух вариантов ATP7B, которые были у её брата, но при этом у неё отсутствовал вариант c.160G > A и был гетерозиготный ATG/GTG (Met + Met) в кодоне 129 PRNP. Однако, несмотря на классический биохимический фенотип болезни Вильсона с низким уровнем меди в сыворотке крови 2.1 ммоль/л, низким уровнем церулоплазмина 0.12 г/л и высоким уровнем меди в моче за 24 часа 1.1 ммоль (нормальные значения, как указано выше), она была бессимптомной, с нормальным МРТ и неврологическим обследованием.