O fată de 14 ani a fost trimisă pentru evaluare pentru amenoree primară și dezvoltare pubertară absentă. Este cea mai mare dintre cei patru copii născuți de părinți consangvini (veri primari) de origine palestiniană. Nu au existat probleme perinatale și nu a existat un istoric medical semnificativ. O soră maternă a făcut tranziția de la femeie la bărbat în adolescență; nu au existat informații medicale suplimentare cu privire la acest membru al familiei. La examinare, pacienta noastră a prezentat un fenotip feminin. Măsoară 154,5 cm în înălțime (10 – 25 centile), cântărește 51 kg (50 centile) și are tensiune arterială normală. Nu există caracteristici dismorfice. Examinările cardiovasculare, respiratorii și abdominale nu au fost remarcabile. Avea dezvoltare mamară de Stadiu 1 Tanner; părul pubian era de Stadiu 2 Tanner. Examinarea genitală a demonstrat labii bine formate, o deschidere vaginală normală și nu se puteau palpa gonadele. Avea o structură clitoro-falică proeminentă. Evaluarea a demonstrat un nivel scăzut de estradiol cu gonadotrofină crescută (estradiol 84 pmol/L, hormon foliculostimulant 76 IU/L, hormon luteinizant 37 IU/L); acest lucru a fost confirmat la repetarea testului o lună mai târziu. Testosteronul a fost 0.6 nmol/L. Ureea și electroliții, calciul și glucoza în condiții de repaus alimentar au fost normale. Cariotipul a relevat 46, XY. La ecografia pelviană nu au fost identificate structuri Mülleriene sau gonade și nu au existat leziuni masive. La testul de stimulare cu gonadotropină corionică umană (HCG), nivelul de bază al testosteronului a fost de 1.0 nmol/L și dihidrotestosteron (DHT) 0.2 nmol/L; nivelul de bază al cortizolului a fost de 200 nmol/L cu cortizol 670 și apoi 730 nmol/L, 30 și 60 min după 250 mcg de Synacthen. Diagnosticul unui genotip masculin a fost dificil pentru familie. Acest lucru a fost complicat și mai mult de faptul că diagnosticul nu a fost dezvăluit inițial pacientei de către părinții ei. Mama pacientei era preocupată de identitatea de gen și de desemnare, mai ales având în vedere istoricul fratelui ei. În cele din urmă, pacienta a fost informată despre rezultatul cariotipului în urma unei evaluări multidisciplinare și a consilierii parentale. S-au efectuat examinări sub anestezie, laparoscopie, cistovaginoscopie și biopsii gonadale. S-a observat o vagină cu capăt orb, de aproximativ 6 cm lungime de la introitus. Nu a existat niciun col uterin, uter, trompe uterine sau vasa. Au existat gonade mici anormale bilaterale cu o structură epididimală cu capăt orb, care le flanchează pe fiecare, s-a observat că pacienta noastră nu a demonstrat un disconfort de gen general, deși a exprimat periodic gânduri cu privire la avantajele culturale ale faptului de a fi bărbat. Pacienta noastră a recunoscut că s-a simțit copleșită și confuză când a fost informată cu privire la rezultatele investigației. Psihiatrul care a făcut evaluarea a concluzionat că pacienta noastră s-a identificat ca fiind femeie. După aproximativ paisprezece luni de la prezentare, pacienta și-a exprimat dorința de a începe terapia de substituție cu estrogen. Pacienta noastră a avut ADN-ul colectat în cadrul unui protocol de cercetare care a examinat genetica moleculară a determinării sexului și a dezvoltării gonadelor, utilizând un panou de gene DSD țintă MPS, așa cum a fost descris de Eggers et al. []; consimțământul a fost obținut de la pacientă și de la mama acesteia pentru această analiză genetică. Dintre cele 64 gene DSD diagnostice și 927 candidate pentru cercetare, acoperite de acest panou, pacientă noastră a avut o singură variantă, rară, non-sinonima. Aceasta a fost o nouă mutație homozigotă, cu sens greșit, în exonul 2 al DHH (DHH:NM_021044:exon2:c.G491C:p.R164P). Aceasta a fost confirmată prin secvențiere Sanger, utilizând primerii gccggaataacaaagaatcaac și ggcaacagtactactgcagactc. Mama pacientei noastre a fost un purtător heterozigot; ceilalți membri ai familiei nu au fost testați. Această mutație a fost prezisă a fi probabil dăunătoare de către PolyPhen (scor 1.0) [], deleteriană de către SIFT (scor 0.0) [], și dăunătoare de către FATHMM (scor − 6.31) []; în plus, această variantă nu este prezentă în ExAC [], 1000 Genomes Project [], și bazele de date NHLBI GO Exome Sequencing Project [], susținând efectul dăunător prezis al mutației. Am generat un model tridimensional al proteinei DHH folosind SWISS-MODEL (template ID 3n1g.1.A) [] și am folosit HOPE [] pentru a analiza efectele structurale și funcționale ale mutației. HOPE a arătat că reziduul mutat este localizat într-o poziție foarte conservată și se suprapune cu trei domenii funcționale: Hedgehog Protein (InterPro IPR001657), Hedgehog, N-Terminal Signalling Domain (InterPro IPR000320) și Hedgehog Signalling/Dd-Peptidase Zinc-Binding Domain (InterPro IPR009045). Diferența de sarcină și de dimensiune a aminoacizilor între aminoacizii din tipul sălbatic și cei din tipul mutant duce probabil la pierderea interacțiunilor cu alte molecule. După evaluarea ei psihiatrică, pacienta a început să ia estrogen transdermal în doze crescătoare treptat. După 12 luni de la începerea tratamentului cu estrogen, sânii au crescut în mărime și erau în stadiul 3 Tanner. Era mulțumită de progresul inducției pubertare și a acceptat o creștere suplimentară a dozei de estrogen. Nu mai exprima confuzie de gen. În urma descoperirii unei mutații DHH homozigote, pacientul nostru a fost evaluat în mod specific având în vedere posibilitatea unei neuropatii periferice. Nu a existat niciun istoric care să sugereze o afectare neurologică, iar examenul neurologic clinic (nervii cranieni, mersul, coordonarea, tonusul, puterea, reflexele tendonului profund, atingerea, vibrația și senzația de poziție a articulației) a fost normal. Studiile limitate de conducere nervoasă, inclusiv răspunsul motor, senzorial și de undă F al nervului median stâng, precum și studiul potențialului somatosenzorial al membrului superior drept cu stimularea nervului median la încheietura mâinii au fost toate normale. Familiei pacientului nostru i s-a oferit recomandarea de a urma consiliere genetică, însă aceasta a fost refuzată până în prezent.