Copilul de 7 ani a fost al treilea copil născut din părinți sănătoși, non-consangvini. S-a născut la 38 de săptămâni de sarcină, cu o greutate de 3376 g. Nu s-au observat asfixii sau alte evenimente perinatale. A fost capabil să își controleze capul la 5 luni, să stea în picioare independent la 8 luni și să meargă la 14 luni. Când a fost infectat cu gripă la vârsta de 1 an și 5 luni, s-a dezvoltat rapid o hipotonie generalizată și o paralizie flască în câteva ore în a doua zi a bolii. Când a fost dus cu ambulanța la spital, starea respiratorie și ritmul cardiac nu s-au modificat, dar toate mișcările voluntare ale ochilor, gurii, membrelor și trunchiului au dispărut. Ambii ochi au rămas deschiși, dar nu s-au făcut răspunsuri verbale sau non-verbale la stimulii externi. Mișcările oculare rapide și oculare în direcții aleatorii au fost semne importante la internare. Hipotonia musculară a fost remarcabilă, în timp ce reflexele tendonului profund au fost absente. Hipoglicemia, acidoza și dezechilibrul electrolitic au fost excluse pe baza rezultatelor analizelor gazelor din sânge, a numărului de celule sanguine și a chimiei serice. Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (MRI) nu a arătat leziuni parenchimale sau atrofie. Tomografia cu emisie de fotoni a detectat lateralitatea în circulația sanguină cerebrală în a 22-a zi de internare. Electroencefalograma (EEG) nu a arătat unde de mare frecvență, descărcări epileptiforme sau alte semne de encefalopatie. Din a treia săptămână de internare, a început să facă mișcări voluntare cu gura și mâinile. În același timp, au apărut mișcări coreoathetice în membrele superioare și inferioare și au continuat timp de peste 6 ani, până în prezent. În consecință, puterea musculară a început să se recupereze lent în 2-3 luni de la debut, dar nu a revenit la starea anterioară. Mișcările oculare rapide și aleatorii s-au ameliorat substanțial în decurs de o lună și au dispărut în cele din urmă la 5 ani. Nu s-au observat semne de ataxie cerebelară pe parcursul internării inițiale și ulterior. A avut trei episoade de atacuri recurente cu paralizie flască în timpul unor boli febrile la vârsta de 1,9, 3,3 și 5,7 ani (fișă suplimentară: Figura S1). În fiecare episod, mișcările involuntare au dispărut, în timp ce paralizia generalizată a persistat câteva săptămâni. Studiile prin electroencefalogramă (EEG) și imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) nu au arătat semne de encefalopatie sau neurodegenerare (datele nu sunt prezentate). A avut episoade ocazionale de anurie fără semne de paralizie sau febră, dar funcțiile vezico-rectale au fost evaluate ca fiind normale. În prezent, nu poate să stea în picioare sau să meargă singur, iar activitatea sa zilnică este limitată, deoarece folosește un scaun cu rotile și TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) și o deleție intronică în C3 (c.1976-22_20TCTdel). Toate aceste mutații au fost validate prin metoda Sanger. Am considerat că mutația de novo fără sens a ATP1A3 a fost probabil patogenă în acest caz, în timp ce efectele celorlalte două evenimente rămân a fi determinate. Secvența variantă din ATP1A3 codifică proteina cu o substituție de aminoacizi de Arg756 cu Cys. Rezidul de aminoacizi este localizat într-o secvență conservată în toate speciile și a fost prezis a fi dăunător cu ajutorul programelor Polyphen-2 (), Sift () și Mutation Taster () (fișier suplimentar: Tabelul S5). Am asigurat în continuare că această mutație a fost absentă în mai mult de 500 de persoane sănătoase. În întreaga structură proteică a ATP1A3 (), rezidul Arg756 a fost localizat aproape de joncțiunea celei mai mari bucle citoplasmatice și a celui de-al cincilea domeniu trans-membran. Cele trei cazuri care au purtat mutații ale p.Arg756 în Cys sau His au împărtășit toate simptomele de bază ale encefalopatiei recurente și paralizia acut dezvoltată, urmată de hipotonia prelungită, distonie și coreoatetoză. De asemenea, am verificat că aceste cazuri au prezentat fenotipuri mixte ale AHC, RDP și CAPOS. Studiile anterioare au sugerat că mutațiile care cauzează RDP au fost asociate cu expresia instabilă a proteinelor ATP1A3 mutante în celulele cultivate. Prin urmare, am investigat dacă mutația p.R756C a ATP1A3 ar putea fi exprimată la un nivel mai mic în celulele HEK293T decât proteina mutantă tipică care cauzează AHC (p.D801N). Transferența Western a arătat că proteina ATP1A3 tipică și cele două proteine mutante (p.D801 și p.R756C) au fost exprimate la niveluri comparabile (Fig.