Un bărbat de 22 de ani a fost internat în spital pentru transplant renal. Era al treilea copil din cinci copii ai unor părinți care nu erau înrudiți. Nu a existat un istoric de icter neonatal sever. Purpura a extremităților inferioare, trombocitopenia și proteinurie au apărut fără o cauză precipitantă la vârsta de 6 ani, iar sindromul hemolitic uremic (HUS) a fost diagnosticat. Acest episod a dispărut spontan fără tratament, dar au existat recurențe repetate și funcția sa renală s-a deteriorat treptat. În 1990, la vârsta de 22 de ani, a început hemodializa pentru boala renală în stadiu terminal (ESRD), împreună cu apariția unui infarct cerebral. După 4 luni, s-a efectuat un transplant renal de la o rudă de gradul I, mama sa. Terapia imunosupresivă a inclus prednisolon (70 mg zilnic), ciclosporină (420 mg zilnic), antilimfocit globulină (1 g zilnic) și azathioprină (100 mg zilnic). La 7 zile după operație, a dezvoltat trombocitopenie (23,1 până la 1,8 × 104/μL) și anemie hemolitică (Hb: 10,3 până la 8,2 g/dL), împreună cu o creștere a creatininei serice (1,1 până la 2,1 mg/dL), lactat de dehidrogenază (LDH: 208 până la 785 IU) și bilirubină totală (0,4 până la 2,2 mg/dL). Haptoglobulină a scăzut la 3,4 mg/dL. Nivelurile serice ale C3 și C4 au fost, de asemenea, scăzute (C3: 63,0 până la 51,7 mg/dL, interval normal; 83 până la 177 mg/dL, C4: 34,4 până la 22,9, interval normal; 15 până la 45 mg/dL). Haptoglobulină a scăzut la 3,4 mg/dL. Nivelurile serice ale C3 și C4 au fost, de asemenea, scăzute (C3: 63,0 până la 51,7 mg/dL, interval normal; 83 până la 177 mg/dL, C4: 34,4 până la 22,9, interval normal; 15 până la 45 mg/dL). Activarea HUS a fost suspectată a fi cauzată de ciclosporină, astfel încât a fost schimbată cu deoxyspergualin (200 mg zilnic). După pulsul de metilprednisolon (500 mg/zi timp de 3 zile) și perfuzie de plasmă proaspătă congelată (FFP) (800 ml × 5 zile), HUS a dispărut temporar. Cu toate acestea, a existat o recurență frecventă a HUS, astfel încât azathioprina a fost schimbată cu mizoribină și muromonab-CD3 a fost administrat. Schimbarea plasmei sau perfuzia FFP a fost eficientă pentru a opri fiecare episod de HUS. După 50 de zile, a apărut hemoragie cerebrală, urmată de sângerare gastrointestinală la 90 de zile. Apoi, HUS a revenit cu trombocitopenie și anemie hemolitică, care a fost refractară la schimbul de plasmă sau la perfuzia de FFP, iar funcția sa renală s-a deteriorat treptat. În mai 1991, a fost îndepărtat transplantul renal și a fost reluată hemodializa. Examinarea rinichiului rezecat a arătat trombi, umflarea celulelor endoteliale și numeroase celule roșii în glomeruli și în arterele mici. După nefrectomie, sângerarea intestinală a fost tratată prin embolizarea arterială transcateter a unei malformații arterio-venoase în teritoriul arterei mesenterice superioare. Chiar și după reluarea hemodializei, au apărut atacuri ischemice tranzitorii și infarct cerebral de fiecare dată când numărul de trombocite a scăzut în mod spontan, scăzând ca răspuns la perfuzia de FFP. Cu toate acestea, TTP a devenit refractară la FFP în 1998. Întrucât scintigrafia plateletelor de indiu a arătat o absorbție mare în splină, iar trombocitele sale au avut o durată de viață scurtă (1,76 zile), s-a efectuat splenectomie pentru a preveni distrugerea excesivă a trombocitelor. Ulterior, episoadele trombotice care au necesitat perfuzia de FFP nu au apărut timp de 10 ani până în 2008. În această perioadă de remisiune, nivelul seric al C3 a fost întotdeauna mai mic decât normal, iar nivelul seric al C4 a fost normal, în timp ce nivelul C3 a scăzut mult mai mult cu fiecare episod de TTP. Când infarctul cerebral cu trombocitopenie a apărut din nou la vârsta de 39 de ani, activitatea ADAMTS13 în plasmă a fost mai mică de 5% din normal, măsurată prin testul FRETS-VWF73 [], în timp ce inhibitorul ADAMTS13 a fost negativ (<0,5 unități Bethesda/ml) []; s-a diagnosticat USS deoarece a avut deficiență severă de activitate ADAMTS13 fără niciun inhibitor detectabil, în asociere cu criteriile clinice corespunzătoare. Deși episoadele trombotice au scăzut în urma perfuziei de FFP, pacientul a murit brusc după hemodializă în 2010, la vârsta de 41 de ani. După decesul pacientului, am măsurat activitatea ADAMTS13 în plasmă și inhibitorul la părinții săi, folosind un ELISA cromogenic []; ambii au avut activitate ADAMTS13 în jur de 30% din normal și inhibitorul a fost negativ. După obținerea consimțământului din partea părinților, a fost efectuată o analiză genetică a pacientului și a părinților cu aprobarea Comitetelor de Etică ale Universității Medicale Nara, Centrului Național Cerebral și Cardiovascular și Spitalului Toranomon. Analiza genetică a pacientului a fost efectuată la Centrul Național Cerebral și Cardiovascular folosind ADN extras din splina rezecată. Pentru părinții săi, analiza a fost efectuată la Departamentul de Transfuzie Sanguină al Universității Medicale Nara. S-a demonstrat că pacientul avea mutații eterozigote compuse ale ADAMTS13, care cuprindeau o mutație de sens greșit în exonul 26 (c.T3650C cauzând p.I1217T) care a fost moștenită de la tatăl său și o mutație de sens greșit în exonul 21 (c.G2723A cauzând p.C908Y) moștenită de la mama sa. Un diagnostic de TTP congenital (USS) a fost confirmat de aceste descoperiri. Este larg recunoscut faptul că TTP este asociată cu anomalii renale, cu insuficiență renală secundară leziunilor provocate de microtrombele care se dezvoltă din cauza scăderii activității plasmatice a ADAMTS13. Manifestările renale comune ale TTP sunt proteinurie și hematurie. Insuficiența renală acută (IRA) afectează 11% dintre pacienții cu TTP congenitală severă și adesea recidivează cu exacerbarea acestei boli []. Deși IRA care necesită dializă a fost raportată ca fiind mai puțin frecventă (0-9,7%) în patru serii de pacienți cu TTP dobândită [-], procentul de pacienți cu TTP congenitală care au nevoie de dializă regulată nu este clar. Tsai et al. [] au raportat că cinci din nouă pacienți cu USS au progresat către ESRD care necesită dializă, iar trei dintre ei au avut episoade de IRA. Prin urmare, episoadele repetate de IRA pot fi asociate cu progresia către ESRD. Pentru că infuzia de plasmă este eficientă pentru exacerbarea acută a TTP congenital, schimbul de plasmă este tratamentul standard. La pacienții cu TTP recurent și/sau refractar, splenectomia poate fi eficientă. Mecanismul este presupus a fi că splenectomia scade producția de autoanticorpi prin îndepărtarea unui rezervor mare de limfocite B [], care este o explicație rezonabilă pentru pacienții cu TTP dobândită și niveluri crescute de inhibitor ADAMTS13. Cu toate acestea, Snider et al. [] au raportat un pacient cu TTP recurent și refractar congenital care a rămas în remisie clinică completă timp de 4 ani după splenectomie. În cazul nostru, remisia TTP a persistat timp de 10 ani după splenectomie, dar efectul a fost limitat. Mecanismul prin care splenectomia îmbunătățește TTP congenital este necunoscut, deși este posibil ca o afecțiune precum purpura trombocitopenie idiopatică (ITP) să fi coexistat cu TTP în cazul nostru, deoarece durata de viață scurtă a trombocitelor a fost compatibilă cu ITP. Întrucât TTP a rămas în remisie timp de 10 ani după splenectomie fără a fi nevoie de FFP, acest caz arată că splenectomia poate fi o opțiune utilă pentru TTP recurent/refractar. A existat doar un raport de caz anterior de transplant renal pentru insuficiență renală cronică la un pacient cu TTP congenital, iar grefa a prezentat un eșec precoce din cauza recurenței bolii []. În cazul nostru, grefa a eșuat, de asemenea, din cauza TTP recurent/refractar cronic la doar 5 luni după transplantare. Prin urmare, transplantul renal poate să nu fie o opțiune fezabilă pentru ESRD la pacienții cu TTP congenital. Au fost raportate câteva mutații ale genei ADAMTS13 în TTP congenital. Se crede că mutațiile specifice ADAMTS13 sunt mai frecvente în rândul anumitor etnii []. Fujimura et al. [] au evaluat 43 de pacienți cu USS în Japonia și au descoperit mutații ADAMTS13 specifice persoanelor japoneze cu TTP congenital. Pacientul actual a avut p.C908Y cu moștenire maternă, care este una dintre mutațiile ADAMTS13 comune găsite la pacienții japonezi [] Totuși, pacientul a avut și p.I1271T (moștenit de la tatăl său) și acest lucru nu a fost raportat anterior la pacienții japonezi, deși este în concordanță cu mutația fără sens raportată de Park et al. [] la un pacient coreean care a avut TTP congenital complicată de boala moyamoya. Fujimura et al. [] au raportat că doi din 43 de pacienți cu TTP congenital au progresat către ESRD care a necesitat dializă. Unul dintre ei a fost homozigot pentru c.414 + 1G > A, în timp ce celălalt a fost heterozigot pentru c.1885delT (moștenire paternă) și p.C908Y (moștenire maternă). Totuși, aceste mutații au fost detectate și la unii dintre pacienții lor cu TTP fără progresie către dializă. De fapt, cinci din 43 de pacienți au avut mutația p.C908Y care a fost detectată în cazul nostru, dar doar unul dintre ei a progresat către dializă în timpul urmăririi. Prin urmare, așa cum au concluzionat Tsai et al. [] relația dintre mutația ADAMTS13 și prognosticul renal rămâne incertă [] În ceea ce privește apariția insuficienței renale la acest pacient, poate fi important să se concentreze atenția asupra sistemului de complement. Ruiz-Torres et al. [] au studiat pacienții cu microangiopatie trombotică cu deficit congenital ADAMTS13 și pacienții cu inhibitori ADAMTS 13 și au raportat că patru din șase pacienți (66%) au prezentat o scădere moderată a C3 în faza acută, ceea ce a indicat activarea și consumul complementului. Au emis ipoteza că microtumorile plachetare au cauzat activarea căii alternative la pacienții cu deficit congenital ADAMTS13. Mai mult, Noris et al. [] au raportat două surori care aveau aceleași mutații ADAMTS13 compozite heterozigote, în timp ce una dintre surori avea o mutație heterozigotă a genei care codifică factorul de complement H, un factor plasmatic care inhibă activarea căii alternative. Cea de-a doua soră a avut o boală severă, cu implicare renală, care a necesitat dializă cronică și a murit în cele din urmă în urma unui accident vascular cerebral. Avea niveluri subnormale de C3 și niveluri normale de C4. În plus, unul dintre cei patru pacienți cu TTP congenital raportați de Ruiz-Torres et al. a avut un nivel subnormal de C3 chiar și în faza de remisie, iar nivelul creatininei serice era de 5,73 mg/dL, ceea ce sugerează o insuficiență renală. Având în vedere aceste rapoarte, unii pacienți cu TTP congenital pot avea niveluri scăzute persistente de C3, care pot fi asociate cu un prognostic renal mai grav. Constatările din cazul nostru par să susțină această ipoteză. Dacă un nivel C3 persistent deprimat și un nivel C4 normal, indicând activarea selectivă a căii alternative, este una dintre cauzele TTP severe, anticorpul monoclonal eculizumab poate fi un tratament eficient pentru TTP refractară. De fapt, Chapin et al. [] au raportat că eculizumab a fost eficient pentru TTP refractară, deci utilizarea eculizumab ar fi putut fi un bun tratament în cazul nostru.