O femeie japoneză de 50 de ani a fost supusă unei rezecții chirurgicale pentru o tumoare apărută în partea stângă a retroperitoneului. Tomografia computerizată preoperatorie (CT) și tomografia cu emisie de pozitroni (PET)-CT, precum și constatările intraoperatorii nu au arătat metastaze îndepărtate, nici diseminare peritoneală evidentă și nici invazie a uterului sau ovarelor (Informații suplimentare). Din punct de vedere histologic, tumoarea a fost identificată ca fiind un leiomiosarcom de 12 cm × 11 cm. A fost tratată cu chimioterapie postoperatorie cu 6 cicluri de doxorubicină, urmată de chimioterapie cu pazopanib timp de 8 luni. În timpul perioadei de urmărire observațională, studiile imagistice au indicat o recurență peritoneală. În timp ce chimioterapia cu pazopanib a fost reluată prompt, masa tumorală a crescut până la o tumoare evidentă în peritoneu. A fost supusă unei intervenții chirurgicale de debulking de două ori pentru tumorile peritoneale, dar tumorile au reapărut. A primit chimioterapie cu gemcitabină și docetaxel, care a fost întreruptă din cauza apariției pneumoniei interstițiale. Profilarea genomului cancerului a fost efectuată pentru a căuta strategii de tratament corespunzătoare genomului în practica clinică zilnică în medicina de precizie în cancer. A fost trimisă la noi pentru consiliere genetică și interpretare a variantei de splicare RAD51D, care a fost detectată inițial în analiza profilului genomului tumorii. Nu a existat un istoric familial de cancere legate de RAD51 sau alte tipuri de afecțiuni maligne, inclusiv sarcom. În studiile imunohistochimice efectuate la Spitalul Mita, în completarea Universității Internaționale de Sănătate și Bunăstare, Japonia, s-a demonstrat că celulele tumorale sunt slab pozitive pentru a-smooth muscle actin și desmin. Aceste constatări sunt în concordanță cu un diagnostic de leiomiosarcom, echivalent cu gradul histologic 1 conform sistemului de gradare pentru sarcom al Federației Franceze a Centrelor de Cancer (FNCLCC) []. Prin analiza profilului genomic al celor 324 de gene ale probelor de tumori ale pacientei, utilizând panoul oncologic FoundationOne CDx® (Foundation Medicine Inc., MA, SUA), au fost detectate două variante patogene în RAD51D (variantă de splicing) și TP53 (variantă de sens greșit) și amplificări intermediare ale patru gene (Tabelul). Pe baza recomandărilor grupului de experți, care este un comitet oncologic care oferă interpretări moleculare și clinice și sugestii pentru rezultatele testelor comitetului oncologic, pacienta a primit consiliere genetică și, ulterior, a fost supusă analizei liniei germinale pentru RAD51D c.904-2A > T [NM_002878]. Același variantă de splicing a RAD51D a fost detectată în analiza ADN-ului extras din limfocite prin secvențiere directă a ADN-ului utilizând electroforeză capilară în gel și detectare cu fluorescență (tehnica și aplicarea secvențierii Sanger), care a fost efectuată într-un laborator certificat CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). După consiliere genetică extensivă pe baza rezultatelor obținute din testarea liniei germinale, cele două fiice ale pacientei, prezentate ca IV-1 și IV-2, au fost supuse, de asemenea, testării genetice predictive și ambele au fost găsite pozitive pentru variantă, NetGene2, Splice Site Prediction by Neural Network (NNSplice) și Alternative Splice Site Predictor (ASSP) pentru a analiza potențialele efecte ale RAD51D c.904-2A > T [NM_002878]. Toate cele patru instrumente au prezis că varianta RAD51D atenuează splicarea normală și produce o formă mai scurtă a proteinei RAD51D (tabelul și). În plus, analiza cBROCA, o analiză experimentală pentru ARN, așa cum a fost prezentată de Casadei et al. [], a prezis, de asemenea, că această modificare va slăbi acceptorul de splicare nativ și va crea sau va consolida acceptori de splicare noi, alternanți, ducând la forme mai scurte ale proteinelor produse de RAD51D. Luate împreună, aceste analize computaționale sugerează că o modificare un nucleotidelor în intronul 9 al RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] atenuează splicarea normală a mARN-ului RAD51D, ducând la producerea unei forme mai scurte a proteinei RAD51D (un produs trunchiat reprezentativ este prezentat în figura c și d). Deși nu există domenii de consens specifice în exonul 10, care este trunchiat prin splicare atenuată, fenotipurile agresiv maligne observate în acest caz ar fi dovezi pentru RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] ca o nouă variantă cu pierdere de funcție implicată în formarea și/sau progresia tumorilor maligne. Conform bazei de date ClinVar (Variation ID: 472631) (accesată în august 2021), semnificația clinică a RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] este probabil patogenă sau incertă, ceea ce înseamnă că semnificația clinică a acesteia nu a fost încă determinată și este un subiect de dezbatere în interpretare. Frecvențele alelelor RAD51D c.904-2A > T (NM_002878) în populația generală au fost de 6,60 × 10− 4 (ToMMo 8.3KJPN) și 4,13 × 10− 4 (HGVD ver2.3, dbSNP rsID: 1403784434) în populația japoneză și de 3,98 × 10− 6 în populația globală, ceea ce sugerează că varianta de splicing RAD51D c.904-2A > T [NM_002878] a fost extrem de rară în populația globală, precum și în Japonia, ceea ce poate indica faptul că este o variantă patogenă (Tabelul).