Descrierea cazului unei femei de 25 de ani (greutate corporală, 43 kg) care a luat în mod intenționat o supradoză de 5,9 g de cafeină (doza clinică obișnuită, 0,2–0,9 g/zi) ca o încercare de sinucidere și a fost internată de urgență la Centrul Medical Kyoto. Pacienta, care avea un istoric de depresie nevrotică, poate să fi luat simultan lorazepam, quetiapină, risperidonă și trazodonă (doze necunoscute). Rezultatele de laborator clinic pentru acest caz sunt prezentate în tabel. Pacienta a dat consimțământul informat în scris pentru a participa la acest studiu și pentru publicarea acestuia. Comitetul de etică al Centrului Medical Kyoto a aprobat acest studiu (18–018). La sosire, nivelul de conștiență al pacientului, evaluat cu ajutorul scorului Glasgow Coma Scale, era de ochi 3, verbal 5 și motor 6 (E3V5M6), cu o frecvență respiratorie de 16 respirații/min, o temperatură corporală de 36,6 °C, o tensiune arterială de 113/72 mmHg, o frecvență cardiacă de 83 bpm și o prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă cu un QTc de 491 ms. Datele de laborator au indicat hipokaliemie, hiperglicemie și hiperlactacidemie. Pacientul a fost perfuzat cu soluție de bicarbonat de Ringer și clorură de potasiu, dar nu i s-a administrat cărbune activ și nu a fost supus dializei artificiale. La 24 de ore după internare, nivelul de conștiență al pacientului s-a îmbunătățit la E4V5M6 cu o prelungire a intervalului QTc de < 430 ms. Pacientul a refuzat examinarea endoscopică pentru suspiciunea de ulcer esofagian ca urmare a consumului de cafeină; în consecință, i s-a administrat lansoprazol. Pacientul a fost externat în a treia zi de spitalizare după ce semnele vitale anormale s-au normalizat. Am măsurat concentrațiile plasmatice ale cafeinei și metabolitului său principal, paraxantina, împreună cu alte medicamente și am generat, de asemenea, concentrații PBPK-modelate ale cafeinei și metabolitului său pentru pacientul actual, după o supradoză de cafeină administrată oral (5,9 g); rezultatele sunt prezentate în fig.. Probele de plasmă congelate colectate de la pacient după supradoză au fost analizate din punct de vedere farmacocinetic. După deproteinizare cu trei volume de metanol, concentrațiile plasmatice ale cafeinei și paraxanthinei au fost cuantificate prin cromatografie lichidă utilizând un program de eluție gradiențiu urmat de spectrometrie de masă în tandem [] în conformitate cu metodele descrise anterior [] cu mici modificări. A fost folosit un analizor de masă în tandem API4000 (AB Sciex, Framingham, MA, SUA) în mod de ionizare cu electrospray pozitiv și a fost conectat direct la un sistem Shimadzu LC-20 AD echipat cu o coloană de octadecilsilan (C18) (XBridge, 3,5 μm, 2,1 mm × 150 mm, Waters, Milford, MA, SUA). Condițiile cromatografiei lichide pentru cafeină și paraxanthina au fost următoarele: solventul A a fost acidul formic 0,1% în apă, iar solventul B a fost acidul formic 0,1% în metanol. A fost folosit următorul program de gradienți la un debit de 0,20 ml/min: 0-1 min, menținând 5% B; 1,1-17 min, gradient liniar de la 5% B la 100% B (v/v); 17,1-21 min, menținând 100% B; și 21,1-24 min, menținând 5% B. Temperatura coloanei a fost menținută la 40 °C. Probele preparate (2,0 μL) au fost injectate cu un auto-sampler. Cafeina și paraxanthina au fost cuantificate utilizând tranzițiile m/z 195 → 138 și 181 → 124, respectiv, cu 13C-cafeina ca standard intern (m/z 198 → 140). În aceste condiții, nivelurile de cafeină și paraxanthina din plasmă au fost măsurabile la concentrații ≥10 ng/mL și detectabile la concentrații ≥1,0 ng/mL. Variabilitatea inter- și intra-test pentru determinările cafeinei și paraxanthinei a fost de 15% din coeficienții de variație. Cafeina și paraxanthina autentice au fost achiziționate de la Fujifilm Wako Pure Chemicals, Osaka, Japonia, iar 13C-cafeina a fost obținută de la Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, SUA. Concentrațiile plasmatice ale quetiapinei, trazodonei și risperidonei, care au fost ingerate simultan cu cafeaua, au fost, de asemenea, determinate conform descrierii anterioare [] Figura B arată concentrațiile plasmatice măsurate ale cafeinei și metabolitului său primar paraxanthina, împreună cu profilurile concentrațiilor modelate PBPK ale medicamentului, care a fost auto-administrat într-o singură supradoză orală în cazul de față. Concentrațiile plasmatice ale cafeinei și paraxanthinei au fost de 100 și 7,3 μg/mL, 81 și 9,9 μg/mL, 63 și 12 μg/mL, și 21 și 14 μg/mL la 12, 20, 30, și 56 h, respectiv, după o supradoză orală de 5900 mg. Măsurătorile medicamentelor administrate concomitent au relevat un nivel de quetiapină în plasmă de 10 ng/mL la 12 ore după administrare, cu urme detectabile (≥0.10 ng/mL) la 20-56 ore, posibil după o doză normală de 25 mg quetiapină []. Nivelurile de trazodonă în plasmă de 50 și 17 ng/mL la 12 și 20 ore, respectiv, după administrare au fost, de asemenea, determinate, cu urme detectabile (≥0.10 ng/mL) la 30 și 56 ore, posibil după o doză normală de 50 mg trazodonă [], conform sistemului nostru de simulare anterior [, ]. În mod similar, urme detectabile de risperidonă (~ 0.10 ng/mL) au fost găsite în plasmă, dar concentrația nu a putut fi determinată (datele nu sunt prezentate). Un test rapid de urină pentru detectarea benzodiazepinelor (Triage DOA, Sysmex, Kobe, Japonia) a arătat un nivel marginal fals pozitiv în acest caz. De asemenea, raportăm profilurile concentrațiilor plasmatice pentru cafeină și paraxantină generate de modelarea PBPK. Pe baza concentrațiilor raportate în sângele uman al voluntarilor sănătoși care au fost tratați oral cu o doză terapeutică normală [,, ] a fost stabilit un model PBPK simplificat pentru cafeină, constând în compartimentele intestinal, hepatic, renal și central, conform descrierii anterioare [,, ]. Valorile inițiale pentru fracția absorbită × disponibilitatea intestinală (F·F) și clearance-ul hepatic (CLh) au fost estimate din constanțele de eliminare în modele empirice cu un compartiment. Constanta de rată a absorbției (ka), volumul circulației sistemice (V1) și valorile clearance-ului hepatic intrinsec (CLh,int) cu deviații standard (ca parametri pentru modelele PBPK) au fost determinate prin ajustare folosind analize de regresie neliniară; acești parametri finali sunt prezentați în tabelul. Sistemul de ecuații diferențiale rezultat a fost rezolvat pentru a obține concentrațiile de cafeină și metabolitul său (indicat cu subscrisul m) pentru pacientul cu supradoză din studiul actual: unde Xg, Ch, Cr, și Cb sunt cantitatea de compus în compartimentul intestinal și concentrațiile de substrat hepatic, renal, și sanguin, respectiv. V și Vr sunt volumul ficatului (1.5 L) și rinichilor (0.28 L), iar Qh/Qr sunt ratele de flux sanguin ale circulației sistemice către compartimentele hepatic/renal (96.6 L/h). A fost efectuată și o simulare completă de modelare PBPK a cafeinei cu parametri fizico-chimici specifici cafeinei, utilizând simulatorul Simcyp versiunea 20 (Certara UK, Simcyp Division, Sheffield, UK), urmând parametrii populației modificați descriși recent [].