În decembrie 2013, un bărbat de 64 de ani a fost internat în spital din cauza agravării asteniei și a durerii abdominale. Istoricul medical trecut includea un carcinom renal cu celule clare stâng pT1 pN0 cM0, tratat chirurgical în 2005 și o rezecție rectosigmoidă pentru un adenom tubular de grad scăzut al colonului în 2008. Istoricul familial a fost pozitiv pentru tumori cerebrale și hematologice nespecificate în altă parte la rudele de gradul al doilea. În timpul internării într-o unitate de medicină generală a unui spital comunitar, analizele de sânge au evidențiat o anemie microcitică de gradul 2, iar radiografia abdominală a arătat semne de subocluzie. Colonoscopia a evidențiat o leziune neoplazică pe partea dreaptă. O biopsie a documentat un adenocarcinom cu o componentă mucinoasă. Tomografia computerizată (CT) preoperatorie a întregului corp, inclusiv a gâtului, pieptului, abdomenului și pelvisului, a arătat îngroșarea peretelui intestinal drept și noduli peritoneali difuzi cu diametrul maxim de până la 6 cm. În decembrie 2013, pacientul a fost supus unei intervenții chirurgicale paliative constând în îndepărtarea hemicolectomiei drepte și a unei rezecții diagnostice a unui nodul peritoneal, aceasta din urmă având doar scop diagnostic și confirmativ. Figura rezumă cursul clinic complet în timp. Examinarea patologică brută a descris o masă de 9 cm care obstrucționează complet lumenul colonului. Rapoartele patologice au confirmat diagnosticul de adenocarcinom cu prezența unor zone fenotipice eterogene de diferențiere mucinoasă (40% din zona neoplazică) și inel signet (pT4 pN2b [7 ganglioni limfatici metastatici din 10 examinați], pM1c; stadiul IVC). Testarea moleculară de rutină a arătat o mutație G12D KRAS, în timp ce genele NRAS, BRAF și PIK3CA au arătat un statut de tip sălbatic (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italia). Reevaluarea post-operatorie a CT-ului întregului corp a confirmat prezența unor noduli peritoneali mari (în partea dreaptă inferioară, în partea stângă superioară și în partea inferioară a abdomenului), în timp ce nu au fost detectate alte leziuni. Nivelurile CEA și CA19.9 se aflau în limitele valorilor normale. În februarie 2014, pacientul a început tratamentul cu FOLFIRI plus bevacizumab. Toleranța a fost bună, iar răspunsul parțial a fost documentat la prima reevaluare după 4 cicluri. Un total de 12 cicluri de terapie au fost administrate cu reevaluare radiologică regulată la fiecare 8 săptămâni, confirmând răspunsul inițial. În septembrie a aceluiași an, o scanare CT a arătat o progresie peritoneală clară a bolii cu extinderea leziunilor cunoscute și apariția de noi leziuni. FOLFOX de linia a doua a fost apoi început în noiembrie 2014. În ciuda unei bune toleranțe și a absenței reducerii sau întârzierii tratamentului, în ianuarie 2015, o reevaluare a scanării CT a relevat o boală progresivă cu creșteri dimensionale ale nodulilor localizați la peretele abdominal anterior și apariția de noduli limfatici retroperitoneali. După o discuție amplă cu privire la opțiunile suplimentare de tratament, medicii curanți au recomandat doar cel mai bun tratament de susținere. Pacienta a fost trimisă la Centrul nostru de Cancer în mai 2015. Pentru a finaliza evaluarea moleculară a tumorii, a fost examinat statusul MMR. Analiza imunohistochimică a proteinei MMR (adică MLH1, PMS2, MSH2 și MSH6; Dako, Glostrup, Danemarca) [] a tumorii colonului din partea dreaptă a arătat un model neobișnuit de mari zone (aproape 50% din tumoare) de dMMR caracterizate prin pierderea completă a coexistenței MLH1/PMS2 cu zone cu imunoreactivitate MLH1/PMS2 reținută. Pe baza excepționalității constatării, zonele diferite au fost macrodissectate și testate separat pentru MSI (kit Titano, Diatech Pharmacogenetics, Jesi Italia), confirmând rezultatele anterioare ale imunohistochimiei (IHC). Pentru a oferi o descriere clară și cuprinzătoare a cazului, IHC și analizele moleculare au fost, de asemenea, efectuate pe prima biopsie endoscopică și în nodulul peritoneal metastatic. Biopsia endoscopică a arătat un model omogen de competență în MMR (pMMR), în timp ce leziunea peritoneală a arătat pierderea completă a MLH1/PMS2. Din nou, testarea MSI a confirmat starea de stabilitate a microsatelitelor (MSS) a biopsiei și starea de MSI ridicată a nodulului peritoneal. Am caracterizat în continuare peisajul molecular al acestei eterogenități MMR prin efectuarea unei analize integrate WGS și RNA-seq (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) pe zone microdisecate ale tumorii în funcție de diferitele lor stări MMR/MSI. Ambele componente au prezentat mutația p.G12D KRAS și un statut CMS2 conform clasificării propuse de Guinney și colegii []. Componenta dMMR a prezentat o încărcătură tumorală mutațională exonică mare (TMB) cu 11,0 mutații pe megabază, 0,78% loci instabili (care corespund unui statut microsatellit instabil) și o expresie mare a IDO, CTLA-4 și PD-1 (Fișier suplimentar). Componenta pMMR a prezentat o încărcătură tumorală mutațională exonică mică (TMB) cu 5,2 mutații pe megabază, 5,4% loci instabili (care corespund unui statut MSS) și o expresie mare a IDO și TIM-3 (Fișier suplimentar). Nu au fost identificate mutații ale genei MMR (tumorale sau germinale), ceea ce duce la luarea în considerare a pierderii de proteine datorate metilării promotorului MLH1. Având în vedere statutul înalt al metastazelor, comitetul multidisciplinar al tumorii a decis să înceapă tratamentul cu ICI, ipilimumab 1 mg/kg plus nivolumab 3 mg/kg la fiecare 3 săptămâni în iunie 2015. După 4 cicluri, scanarea CT toracică-abdominală a relevat o reducere de 32% a diametrului leziunilor țintă, adică un răspuns parțial conform criteriilor RECIST 1.1. De atunci, pacientul a continuat să ia monoterapie nivolumab la fiecare 2 săptămâni. Nu au apărut evenimente adverse. În noiembrie 2018, după 84 de cicluri și 41 de luni de control al bolii, CT a arătat o creștere dimensională a nodulului peritoneal stâng antero-inferior (85 vs 69 mm), care a fost re-biopsiat și a prezentat un statut dMMR/MSI-high. După progresia bolii în timpul tratamentului cu ICI, pacientul a început tratamentul cu regorafenib. A avut o bună toleranță subiectivă, fără raportări de efecte secundare, fără modificări ale testelor de laborator și cu o îmbunătățire a ECOG PS (de la 1 la 0). În urma reevaluării CT toraco-abdominale după 8 săptămâni de tratament, cele două noduli inferiori bilaterali ai peritoneului au fost reduse în diametre maxime (42 față de 50 mm și 40 față de 85 mm, respectiv), iar nodulii atașați joncțiunii rectosigmoid au avut semne de excavare care au fost compatibile cu procesul necrotic. La momentul redactării prezentului raport, tratamentul cu regorafenib este încă în curs.