Pacienta era o femeie de 45 de ani care a primit o pancreatectomie distală cu splenectomie pentru o masă mare, o masă solidă încapsulată cu componente chistice (cu dimensiuni de 100 × 70 mm) în corpul și coada pancreasului în spitalul local la 10 martie 2010. Examinarea histologică a stabilit diagnosticul prezumtiv al unei tumori neuroendocrine pancreatice bine diferențiate (pNET). Analiza imunohistochimică a arătat o colorare pozitivă pentru sinaptofizină (Syn) și negativă pentru citoqueratină (CK) și cromogranină A (CgA). Nu s-a administrat niciun tratament adjuvant. Metastazectomia leziunilor (dimensiunea maximă de 50 × 40 cm) în reziduul pancreatic și în peritoneul adiacent s-a efectuat cu disecție a ganglionilor limfatici la 3 martie 2014. Diagnosticul revizuit a fost metastazele pNET de grad scăzut însoțite de imunofiziologie SPN. Specimenul a fost pozitiv pentru Syn, CD56, vimentină, receptor de progesteron (PR) și β-catenină, în timp ce a fost negativ pentru CgA. A doua metastazectomie a fost efectuată pentru a elimina nodulii recurenti ai glandei suprarenale stângi (dimensiunea maximă de 20 × 15 cm) la 8 ianuarie 2015 (). În următoarele 10 luni, pacientul a suferit câteva recurențe metastatice (dimensiunea maximă de 55 × 35 cm) în glanda suprarenală stângă și peritoneu () înainte de prima vizită la spitalul nostru la 17 noiembrie 2015. Pacientul a participat la un studiu clinic la nivel național, aprobat de comitetul de etică al spitalului nostru, pentru a evalua eficacitatea și siguranța sunitinib în tratamentul pNET metastatic în ianuarie 2016. Între timp, caracteristicile patologice ale tumorilor din primele trei operații au fost revizuite cu atenție în lamele de sticlă și blocurile de parafină de către propriii noștri patologi. Toate tumorile au fost compuse din celule poliedrice monomorfe relativ cu nuclei hialinizați. Celulele neoplazice au fost discogene cu nuclei rotunzi sau ovali. Figurile mitotice au fost rare. Modelul de creștere a tumorii a fost eterogen, cu o combinație de structuri pseudocistice și solide în proporții diferite, chiar și în tumora primară. Invazia vasculară rară a fost găsită în tumora primară cu indicele Ki67 <1%. Analiza imunohistochimică, inclusiv CD-56, PR, CD10, E-cadherin și β-catenin, a fost re-efectuată în tumorile primare și recurente. Toate tumorile au fost imunopozitive pentru β-catenin (nuclei), CD10, vimentină, PR și Syn și imunonegative pentru E-cadherin. Conform datelor publicate recent, o expresie particulară punctată a paranucleilor CD99 pare a fi foarte unică pentru SPN, iar acest model de colorare distinctiv a fost prezent în acest caz. Chiar și în tumora primară, expresia CD99 a fost punctată și granulată pozitiv în citoplasmă (3+). CD99 însoțită de β-catenin a stabilit definitiv diagnosticul SPN în acest caz (). Pacientul a fost în cele din urmă diagnosticat cu o SPN pancreatică metastatică cu potențial malign de grad scăzut. Ea a respins reoperarea de teama de a fi afectată de mai multe intervenții chirurgicale. Conform RECIST 1.1 (criterii de evaluare a răspunsului în tumori solide), tumorile metastatice abdominale ale pacientului au fost într-o stare stabilă și, având în vedere că pacienții nu au avut comorbidități severe în timp ce luau sunitinib, pacientul a continuat terapia țintită în următorii 2 ani. În primul trimestru al anului 2018, pacientul a prezentat câteva noi leziuni metastatice în peritoneu, pelvis și retroperitoneu, iar leziunile anterioare au crescut semnificativ în dimensiune (). Pentru a obține caracteristicile evolutive ale fenotipului imun al tumorii, s-a efectuat o metastazectomie a celei mai mari leziuni peritoneale (dimensiunea maximă de 75 × 55 cm) la 18 aprilie 2018. Analiza patologică a confirmat natura metastatică a SPN ca capsulară cu foarte puține invazii capsulare și vasculare (). În general, secțiunea transversală a tumorii metastatice peritoneale a evidențiat o masă rotundă, bine delimitată, de 75 × 50 mm, care consta într-o componentă mixtă ce conținea hemoragie focală. Tumora a prezentat o creștere de la nesterilă la difuză a celulelor monomorfe slab coezive cu atrofie nucleară dispersată și tulpini fibrovasculare în care mitoza era rară cu indicele Ki-67 de 5-10%. Caracteristicile citologice au inclus, de asemenea, materialul clar mixoid caracteristic care înconjura papilele, prezența celulelor cercariforme și a unei figuri mitotice rare. S-au observat degenerare chistică regională și hemoragie. Au fost observate zone solide focale care se extindeau spre țesutul gras înconjurător, cu o invazie capsulară și vasculară proeminentă. Nu s-au observat atrofie nucleară semnificativă, necroză abundentă sau rată mitotică mare. Leziunea a prezentat caracteristici imunohistochimice tipice pentru SPN, cum ar fi expresia nucleară a β-cateninei, expresia punctată a paranucleilor de CD-99, rezultate pozitive pentru CD10 (regiunea focală, 3+), vimentină și PR. Interesant, Syn a fost pozitivă ca întotdeauna de la tumorile primare la cele recurente. Pe presupunerea unei metastaze peritoneale diseminate, s-a efectuat o metastazectomie extinsă pentru a îndepărta rinichiul stâng, glanda suprarenală stângă, mușchiul diafragmei parțiale, nodulii hepatici mici, mai mulți noduli peritoneali și noduli pelvini într-un spital extern la 21 august 2018. La două luni după operație, pacienta a prezentat o nouă leziune metastatică în lobul hepatic drept. A fost internată din nou în spitalul nostru. Tomografia computerizată (CT) a evidențiat o masă solidă bine definită, încapsulată în ficat, cu componente chistice, dar fără calcificare (dimensiunea maximă de 52 × 36 cm,). Genomul ADN a fost izolat din țesutul fixat în formol și inclus în parafină (FFPE) pentru secvențierea de generație următoare (NGS) cu ajutorul analizorului genomic Illumina. Pacienta a fost pozitivă pentru mutațiile punctuale CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) și PTEN c.379G>A (p.G127R) cu o mutație în linia germinală în FANCD2 c.888+1G>T. La 28 decembrie 2018, pacienta a început tratamentul cu everolimus pentru a viza mutațiile PTEN. Evaluarea răspunsului a fost efectuată prin intermediul tomografiei computerizate (CT) sau imagistică prin rezonanță magnetică (MRI), la fiecare 12 săptămâni de terapie, conform criteriilor RECIST 1.1. În prezent, pacienta nu pare să aibă niciun disconfort grav, cu excepția vasculitei cutanate de gradul 1. Este bine și fără semne de progresie a bolii. Examinarea de urmărire prin rezonanță magnetică din martie 2020 () și octombrie 2020 () a arătat că tumora pacientei s-a rezolvat parțial și a rămas stabilă mai mult de 22 de luni după tratamentul țintit cu everolimus. S-a observat, de asemenea, că fenotipul imun al tumorii poate avea un anumit grad de caracteristici evolutive în timp (). În conformitate cu modificările imunohistochimice, am subdivizat leziunile în leziuni metastatice precoce (primele trei operații) și leziuni metastatice tardive (patra și a cincea operație). În leziunile metastatice precoce, tumorile nu aveau aproape nicio invazie capsulă sau vasculară, cu o colorare pozitivă slabă a β-cateninei (nuclei, +). Indicele de etichetare Ki-67 a fost, de asemenea, foarte scăzut (<1%). În leziunile metastatice tardive, s-au observat caracteristici histologice maligne, cum ar fi infiltrarea peritumorală în țesutul adipos (de la a patra leziune) și în organ, o invazie capsulă și vasculară proeminentă (). Specimenul a fost puternic pozitiv pentru colorarea pozitivă a β-cateninei (nuclei, +++, ). În plus, indicele mediu de etichetare Ki-67 a crescut brusc (3%, 5-10%, și 15% în a treia, a patra, și a cincea leziune metastatică, respectiv).