O femeie de 26 de ani a fost internată în spital din cauza febrei. A fost diagnosticată cu boala von Willebrand în copilărie și a suferit o mastoplastie aditivă în 2000. A fost diagnosticată cu boală bipolară când avea 16 ani și luase escitalopram și lamotrigină cu 30 de zile înainte de apariția febrei. Acest tratament a fost oprit după 4 zile de febră. Cu 12 zile înainte de internare în spital, femeia a prezentat febră (maximum 39,5°C), astenie, greață, mialgie și artralgii și a fost tratată cu cefixime 400 mg de două ori pe zi. După a treia doză, a apărut o erupție cutanată sistemică și pruriginoasă. A fost apoi tratată cu betametazonă 1 mg și fenoxifenadină 120 mg timp de o zi, cu 11 zile înainte de internare în spital. Febra și alte simptome au persistat în ciuda tratamentului cu antibiotice și corticosteroizi. A fost apoi tratată cu azitromicină 500 mg de două ori pe zi timp de 3 zile. La internarea în spital, ea s-a plâns de simptomele menționate mai sus. Examenul medical a arătat o erupție maculo-papulară pe față, gât, trunchi și membre superioare și inferioare; noduli limfatici duri, sensibili, cu diametrul de 2-3 cm, bilateral, la nivelul regiunii retro-nucale, lateral-cervical, inghinal și axilar; hepatomegalie. Rezultatele de laborator au arătat leucocitoză eozinofilă (31.770/mmc; 18% eozinofile); creștere a numărului de limfocite T CD4 și CD8 (CD4 = 3.674/mmc și CD8 = 5.759/mmc); niveluri mari ale aminotransferazelor (alanin aminotransferază [ALT] și aspartat aminotransferază [AST] de 19 ori și, respectiv, 14 ori mai mari decât valorile normale); niveluri mari ale bilirubinei (2.84 mg/dL); și activitate scăzută a protrombinelor (39%). Markerii pentru virusul hepatitei A, virusul hepatitei B, virusul hepatitei C au fost negativi. Imunoglobulina M împotriva virusului herpesului I și II, virusul Epstein Barr (EBV), citomegalovirusul (CMV), rubeola, adenovirusul, virusul Coxsackie, virusul gripei A/B, virusul parainfluenței, anticorpii împotriva Borrelia burgdoferi, Rickettsia conori, Rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum au fost negativi, la fel ca și serodiagnoza Vidal-Wright. Cultura de sânge, faringe, urină, fecale și examenul parazitologic al fecalelor nu au indicat infecții. Anticorpii antinucleari și hormonii tiroidieni au fost normali. Examenul patologic al ganglionilor axilari drepți nu a indicat malignitate. Numărul de celule T mature și celule dendritice (pozitive pentru proteina S-100 și CD 68) a fost crescut; invers, zonele dependente de celulele B (pozitive pentru CD 20) au fost rare și limitate la cortex și au existat câteva eozinofile. În special, au existat celule spumoase și hidropice, așa cum se observă în limfadenopatia indusă de material inert, cum ar fi siliconul. Examenul măduvei osoase a fost neimportant, iar cultura de sânge a măduvei osoase a fost negativă. O scanare computerizată a indicat hepatomegalie și niciun alt semn patologic. În ziua 2 de la internare în spital, deoarece starea generală a pacientului s-a deteriorat, s-a început tratamentul empiric cu betametazonă 8 mg i.v. și acyclovir 250 mg i.v. la fiecare 8 ore timp de 8 zile, împreună cu perfuzii de plasmă proaspătă congelată, soluții fiziologice și inhibitori ai pompei de protoni. Acest tratament a dus la o ameliorare ușoară a simptomelor. După 5 zile de tratament, am redus treptat dozele de steroizi de la 8 mg la 3 mg i.v. într-o săptămână. Acest lucru a fost asociat cu o recădere a febrei și o creștere a nivelului aminotransferazelor și a eozinofilelor. Diagnosticul diferențial a implicat boli limfoproliferative, boli autoimune/vasculită, boli infecțioase și reacții alergice la medicamente. În ziua 11 după internarea în spital, am efectuat un test pentru anticorpi IgG și IgM împotriva virusului herpes uman 6, care a fost pozitiv, și un test ADN pentru virusul herpes uman 6 (HHV-6) (PCR în timp real) în sânge, care a fost pozitiv (8590 cp/mL). Am suspectat o singură boală care a inclus toate aceste boli, și anume sindromul de hipersensibilitate indusă de medicamente (DIHS), numit și sindromul reacției la medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), sindromul de hipersensibilitate la anticonvulsivante (AHS) sau pseudolimfom indus de medicamente. Pe baza criteriilor de diagnostic (vezi mai jos), am pus diagnosticul de DIHS și am prescris prednison 50 mg/zi. La 14 zile după internarea în spital, febra a regresat și s-a observat o ameliorare a parametrilor clinici și de laborator. Reducerea treptată a dozei de steroizi a fost foarte lentă (5% la fiecare 2 săptămâni). După 50 de zile de tratament cu prednison, viremia HHV-6 a devenit negativă. În prezent, la 18 luni după internare, toți parametrii sunt normali, iar starea generală a pacientului este bună. Elementele necesare pentru DIHS sunt: (1) medicamentul; (2) virusul; și (3) interacțiunea lor cu sistemul imunitar. Medicamentele asociate cu DIHS includ câteva medicamente antiepileptice (vezi mai sus). Cu toate acestea, în contextul DIHS, a fost raportată o sensibilitate încrucișată între agenții antiepileptici și antidepresivele triciclice [] sau între diferite anticonvulsive aromatice []. O predispoziție genetică a fost corelată cu DIHS. Anticonvulsivele aromatice (fenitoina, fenobarbitalul și carbamazepina) sunt metabolizate parțial de sistemul citocromului P-450 în epocid aromatic reactiv. Pacienții cu DIHS au un defect al acestui sistem de detoxifiere, ceea ce sugerează că un metabolit reactiv sau un nivel ridicat al medicamentelor joacă un rol în declanșarea răspunsului imunitar [,]. Rudele pacienților cu DIHS au acest defect de detoxifiere și, prin urmare, pot fi expuși unui risc crescut de DIHS. Se crede că detoxificarea anormală a fenitoinei este moștenită în mod autosomal co-dominant [,] DIHS a fost asociat cu infecția cu HHV-6 []. Sindromul a fost asociat, de asemenea, cu reactivarea altor membri ai familiei virusului herpes [], virusul herpes uman 7 (HHV-7) [], EBV [] și CMV []. Herpesvirusurile se pot reactiva în DIHS într-o ordine secvențială, așa cum se întâmplă în boala grefă-versus-gazdă [,]. Cum se obține HHV-6? HHV-6 infectează aproape toți oamenii până la vârsta de 2 ani. Majoritatea infecțiilor apar prin schimbul de salivă infectată în primii ani de viață, deși poate apărea și transmiterea perinatală. Recent s-a demonstrat că ADN-ul HHV-6 poate fi integrat cromozomial în ADN-ul gazdei, iar HHV-6 integrat cromozomial este considerat a fi principalul mod de infecție congenitală. Acest lucru a fost demonstrat și în contextul DIHS. Este bine stabilit faptul că infecțiile virale și alergia la medicamente sunt caracteristicile definitorii ale DIHS; cu toate acestea, care condiție este cauza și care este efectul? Declanșatorul ar putea fi o reacție alergică la medicamentul cauzal care stimulează celulele T []. Stimularea celulelor T duce la reactivarea genomului viral al virusului herpes care este adăpostit în celulele T. Acest lucru ar explica cascada de reactivare a virusului herpes în DIHS [,]. Alternativ, DIHS ar putea fi declanșat de reactivarea virusului herpes, care este clinic silențios. Celulele T stimulate de virus pot reacționa în mod încrucișat cu medicamentul, ducând astfel la expansiunea celulelor T specifice. Ulterior, HHV-6 poate reactiva virusuri heterologe, așa cum s-a demonstrat in vitro []. Relația temporală dintre debutul terapiei și debutul DIHS (de la 3 săptămâni la 3 luni) sugerează că virusul nu joacă un rol primar în sindrom. Prin urmare, favorizăm o patogeneză a reacției alergice primare. Immunologic, pacienții cu DIHS au niveluri scăzute de IgG, IgA și IgM și limfocite B la debutul bolii [,], în timp ce există o expansiune a limfocitelor T cu reactivitate încrucișată atât cu medicamentul, cât și cu virusul. Este demn de remarcat faptul că testul de transformare a limfocitelor, care este folosit pentru a diagnostica răspunsurile specifice medicamentului ale celulelor T în mediul clinic, este negativ în prima săptămână după debutul DIHS și continuă să fie negativ la 90% dintre pacienți la 2 săptămâni după debutul bolii [] Testul devine pozitiv la 5-7 săptămâni după debutul bolii. Aceste rezultate ar putea fi datorate expansiunii limfocitelor T reglatoare (care suprimă proliferarea limfocitelor T de memorie) în stadiile inițiale ale bolii și scăderii lor ulterioare prin apoptoză [] Mai multe citokine sunt crescute în timpul DIHS. În special, nivelurile de TNF-alfa și IL-6, care sunt citokine inflamatorii tipice, sunt crescute în DIHS înainte de infecția cu HHV-6 [] Interesant, nivelurile de IL-6 devin nedetectabile în timpul infecției virale și cresc din nou după infecție la majoritatea pacienților [] Primul simptom al DIHS este febra, care este adesea mare (38-40°C) și este urmată de macule eritematoase, cu prurit, în formă de pată (adesea cu accentuare foliculară), care pot deveni confluente. Erupția începe pe față, pe partea superioară a trunchiului și pe extremitățile superioare. În unele cazuri, mai ales când medicamentul cauzator nu este întrerupt, apare o dermatită exfoliativă severă. Adesea este prezentă o limfadenopatie sensibilă (limitată la ganglionii cervicali sau generalizată). Implicarea hepatică este frecventă: hepatomegalia și splenomegalia sunt adesea găsite la examinarea clinică. Umflarea bilaterală a glandelor salivare cu xerostomie a fost frecvent raportată. O caracteristică tipică a DIHS este o agravare paradoxală a simptomelor după retragerea medicamentului cauzator [] Datele de laborator sunt utile în diagnosticarea DIHS: leucocitoza cu eozinofilie și creșterea numărului de limfocite atipice sunt constatări comune. Atât celulele CD4, cât și CD8 sunt crescute la pacienții cu DIHS. În mod similar, nivelurile ALT sunt crescute la majoritatea pacienților, iar hepatita este adesea anicterică. Implicarea renală este mai puțin frecventă. Aceasta include nefrită tubulointerstițială și angită necrotizantă granulomatoasă []. Nivelurile IgG, IgA și IgM din ser sunt adesea scăzute. O altă caracteristică importantă de laborator este prezența ADN-ului HHV-6 (prin PCR) și a IgM împotriva HHV-6 în ser. Rata de deces a DIHS este de 20% [] și este asociată cu vârsta înaintată, afectarea renală, hepatita cu icter și reactivarea CMV. În contrast, reactivarea EBV este asociată cu o formă mai ușoară a bolii. Totuși, în ultimele cazuri există o rată mai mare de dezvoltare a bolilor autoimune, cum ar fi diabetul zaharat de tip 1 [] și hipotiroidismul autoimun []. Aceste boli autoimune pot apărea chiar și la câțiva ani după rezolvarea DIHS. Complicațiile sunt rare; includ encefalita limbică, bolile tiroidiene, insuficiența renală, sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic [], ruptura splinei [], colita eozinofilică [], esofagita eozinofilică [], și miocardita []. Un raport recent a descris un caz de enterocolită letală asociată cu reactivarea CMV în contextul DIHS []. Cu toate că simptomele individuale ale DIHS nu sunt specifice și pot sugera o altă boală (de exemplu, boala limfo-proliferativă, conectivita, etc.), combinația lor asociată cu infecția cu HHV-6 și utilizarea concomitentă a unui medicament poate indica diagnosticul. Un grup japonez a elaborat o listă de criterii pentru diagnosticul DIHS [,]: 1. Erupție maculo-papulară care se dezvoltă >3 săptămâni după începerea tratamentului cu un număr limitat de medicamente; 2. Simptome clinice prelungite după întreruperea tratamentului cu medicamentul cauzal; 3. Febră (>38°C); 4. Hepatită (ALT >100 U/L) sau implicare renală; 5. Anomalii ale leucocitelor (a. Leucocitoză (>11 × 109/L), b. Limfocitoză atipică (>5%), c. Eozinofilie (1.5 × 109/L)); 6. Limfadenopatie; 7. Reactivarea HHV-6. Prezența a 7 criterii este indicativă pentru DIHS tipic. Prezența a 5 criterii este indicativă pentru DIHS atipic [,] Reactivarea HHV-6 sau a altor herpesvirusuri poate fi evaluată prin PCR sau prin IgM specific. Cu toate acestea, deoarece infecțiile cu herpesvirus asociate cu DIHS reprezintă probabil reactivări din latență, majoritatea pacienților ar exprima probabil IgM specific într-un interval de timp relativ scurt (deoarece răspunsul secundar al celulelor T helper se declanșează mai rapid, determinând o conversie mai rapidă a izotipului pentru limfocitele B naive nou apărute în circulație). În plus, este demn de remarcat faptul că în cursul DIHS are loc o scădere dramatică a producției de imunoglobuline []. Prin urmare, PCR pare a fi un marker mai fiabil pentru activitatea actuală a herpesvirusului decât IgM specific. DIHS este tratat cu corticosteroizi orali (1-1,5 mg/kg greutate corporală/zi). Este demn de remarcat faptul că reducerea rapidă a corticosteroizilor este asociată cu reactivarea sindromului [] așa cum s-a întâmplat în cazul pacientului nostru. IgG-ul intravenos și schimbul de plasmă au avut succes în cazurile în care boala nu a regresat sub corticosteroizi []. IgG-ul intravenos poate acționa prin formarea de complexe imune care blochează receptorii Fc ai IgG, prin neutralizarea autoanticorpilor și prin controlul infecției cu virus. În unele rapoarte de caz, N-acetilcisteina împreună cu imunoglobulina au fost folosite cu succes []