O fetiță de 3,5 ani diagnosticată recent cu CCHS a fost transferată la spitalul nostru pentru o evaluare suplimentară. Fata s-a născut la termen prin cezariană de la părinți sănătoși, neconsangvini. A dezvoltat insuficiență respiratorie în primele ore de viață, care a necesitat ventilație pulmonară constantă. Încercarea de extubare nu a avut succes din cauza bradipneei (10-15 respirații pe minut), desaturărilor (SpO2 până la 60% - 75%) și hipercapniei (valori indisponibile) în timpul somnului. După una dintre extubări, a apărut sângerare pulmonară și a fost diagnosticată o malformație arterio-venoasă S4 a plămânului stâng pe o scanare CT. Fata a dezvoltat convulsii clonice la vârsta de 3 luni, care s-au rezolvat după administrarea de fenobarbital. A necesitat ventilație prelungită, încercările de extubare au fost încă nereușite, cu un episod de arest cardiorespirator și a fost traheostomizată la vârsta de 4 luni. În consecință, nefiind diagnosticată, fetița nu a fost ventilată în mod adecvat cu perioade lungi de auto-respirație în timpul somnului, ceea ce a dus la desaturări. Decanularea pentru a masca ventilația la 36 de luni a eșuat din cauza intoleranței, urmată de re-tracheostomie. Respirația spontană în timpul somnului a fost insuficientă; cu toate acestea, ventilația a fost încă sporadică. Fata a suferit pneumonii frecvente și traheită cu spută purulentă sângeroasă. Pe ecocardiografie, s-au diagnosticat defect septal ventricular, defecte septale atriale de 4 mm și fistule coronare ventriculare drepte (FCV), considerate nesemnificative din punct de vedere hemodinamic. Cu toate acestea, s-a dezvoltat insuficiență cardiacă cronică: dilatare a camerelor drepte ale inimii, hipertrofie a ventriculului drept, hipertensiune pulmonară (tensiune sistolică calculată în ventriculul drept 70 mmHg), hepatomegalie dezvoltată până la vârsta de 18 luni, iar fracția de ejecție a fost de 64% - 72% conform lui Teichholz. Până la vârsta de 42 de luni, fracția de ejecție a scăzut la 49% și s-a dezvoltat ascită. Episoadele de sinus bolnav și disociere atrioventriculară cu bradicardie (37-51 bătăi pe minut, pauze de până la 2255 ms) au fost diagnosticate pentru prima dată la vârsta de 19 luni. La evaluări ulterioare, ritmul cardiac s-a îmbunătățit; cu toate acestea, episoadele de bradicardie în timpul zilei au persistat. Fata suferea de constipație încă de la naștere și se suspecta megacolon sau dolichosigma, pe baza rezultatelor ecografiei și ale irigografiei. În afară de aceasta, trombocitopenia a persistat (80-124 × 10 × 9/L la 12-36 luni). La vârsta de 42 de luni, a avut loc primul episod de convulsii hipoglicemice (nivelul glucozei din sânge 1,38 mmol/L, sodiul 120 mmol/L și clorura 77 mmol/L). Testul genetic a fost efectuat doar la vârsta de 3,5 ani. Inițial, o probă de sânge a pacientului a fost trimisă la un laborator comercial de testare genetică pentru secvențierea întregului exom (WES) analiză. WES a fost efectuată folosind kitul de îmbogățire a țintei SureSelect All Exon V7 (Agilent Technologies, CA, Statele Unite) și instrumentul Illumina NovaSeq 6000 cu o acoperire medie a regiunii țintă de ∼170× (98,8% din nucleotide țintă cu acoperire >10×). Laboratorul ne-a furnizat un raport cu rezultatele WES, inclusiv variante genetice posibil legate de fenotip clinic și descoperiri incidentale secundare în gene recomandate de ACMG (). Pe baza datelor WES, fata are o variantă missense cu semnificație incertă—chr19:g.38993563 G>C, NM_000540.3:c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033)—în gena RYR1, în care variantele patogene sunt cunoscute a fi asociate cu susceptibilitatea la hipertermie malignă (OMIM # 145600), dar aparent nu cu o condiție CCHS. Mai mult, WES ne-a permis să dezvăluim o variantă genetică rară în gena homeobox cardiacă NKX2-5: chr5:g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). În special, nu au fost menționate variații PHOX2B în raport. Apoi, secvențierea PHOX2B a fost efectuată în Centrul de Cercetare pentru Genetica Medicală, Moscova; ulterior, rezultatele au fost validate în instituția noastră prin secvențiere bidirecțională Sanger. Procedura de secvențiere a fost efectuată utilizând kitul de secvențiere BigDye Terminator (Applied Biosystems) și analizorul genetic AB3100 (Applied Biosystems/Hitachi, Japonia). Primerii au fost proiectați utilizând instrumentul NCBI Primer Blast (Gene ID: 8929, NG_008243.1; exon 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; exon 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; exon 3a F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; exon 3b F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). Secvențierea țintă a regiunilor de codificare a proteinei PHOX2B ne-a permis să identificăm o nouă variantă genetică heterozigotă în exonul 3: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). Duplicarea de 57 pb corespunde la 13 repetări GCN (alanină) plus 6 aminoacizi adiacenți (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Reprezintă o duplicare fără schimbare de cadru care duce la alungirea proteinei (+19 aminoacizi). Ambele cupluri de părinți sănătoși din punct de vedere clinic au demonstrat o secvență PHOX2B normală. După ce a fost diagnosticată la vârsta de 44 de luni, fetița a fost transportată la spitalul nostru. La internare, a fost ventilată printr-un tub traheostomic 3-5 ore pe noapte, urmat de trezire și de încercări nereușite de a relua ventilația, cauzate de supra-ventilare în timpul somnului REM. Înălțimea fetiței era de 87 cm (−3.14 SD), greutatea era de 11 kg (−2.55 SD), iar raportul greutate-înălțime era de −0.89 SD. Suportul respirator a fost ajustat sub monitorizare tcCO2: rata ST 25/min, Pi 15 cm H2O, Pimax 21, EPAP 5 cm H2O, FiO2-21%, Tin-0,7 s. Nevoia vitală de ventilație mecanică în timpul somnului a fost explicată părinților. Ecocardiografia a arătat un defect muscular septal ventricular (2 mm), un defect septal atrial (2-3 mm), o fracție de ejecție de 62,5% (conform Teichholz) și o presiune arterială pulmonară sistolică de 36 mmHg. În urma unui Holter ECG de 48 de ore, ritmul cardiac a apărut normal, dar a existat o aritmie sinusală cu pauze de până la 1248 de milisecunde, o prelungire a intervalului QTc de până la 511 milisecunde și o scădere a variabilității ritmului cardiac, fără o creștere nocturnă a componentei de înaltă frecvență a variabilității. Examenul oftalmologic a descoperit un strabism alternant divergent și o angiopatie retiniană. Starea neurologică a fost următoarea. Fata a menținut capul drept tot timpul, a stat și a stat în picioare fără sprijin, a mers bine independent, a lovit o minge înainte și a aruncat o minge cu mâna. Fata nu a putut să alerge, să sară și să urce scările. Înțelegerea ei a vorbirii adresate a fost deplină. A folosit prinderea cu penseta, a ținut stiloul, dar nu a putut să copieze forme (cerc, pătrat, etc.) sau să imite linia verticală. Testul de screening al dezvoltării din Denver la vârsta de 4 ani a arătat MQ = 0.62 (N ≥ 0.75) și DQ = 0.57 (N ≥ 0.7). Inervația sa craniană a fost intactă. A avut hipotonia musculară, cu o forță musculară de 5 puncte în membre conform scalei MRC (scală a Consiliului de Cercetare Medicală pentru puterea musculară), picior plat valgus. Reflexele tendonului au fost normale. Nu au existat simptome meningeale și cerebrale. Boala Hirschsprung a fost suspectată din cauza constipației cronice, a creșterii volumului abdomenului (). Irrigografia a arătat îngustarea rectului și a colonului sigmoid cu expansiune suprastenică pronunțată (). A fost efectuată o laparoscopie cu biopsie a colonului, iar histologia a indicat aganglionoză, care indică boala Hirschsprung de tip I. A fost efectuată o colostomie pe colonul descendent. După operație, balonarea a scăzut, iar ventilația s-a îmbunătățit. Cinci luni mai târziu, fata a fost readmisă. Înălțimea ei era de 89 cm (−3.21 SD), greutatea era de 14.25 kg (−0.9 SD), iar raportul greutate-înălțime era de +1.67 SD. A fost efectuată procedura de bypass a lui Swenson. După operație, setările de ventilație au fost ajustate cu setările mai mici necesare în timpul somnului REM. Ritmul cardiac s-a normalizat cu un QTc maxim de 470 ms. Datele ecocardiografice s-au îmbunătățit ușor: fracția de ejecție: 64.6% (de Teichholz) și presiunea arterială pulmonară sistolică: 25 mmHg. Un alt episod hipoglicemic a avut loc la vârsta de 48 de luni (glucoză 2.1-2.35 mmol/L fără tulburări electrolitice). După aceea, nivelurile de glucoză au fost menținute sub control dinamic; nu au mai fost înregistrate episoade hipoglicemice. Cursul bolii este arătat în.