Un pacient de 36 de ani a venit la spital în mai 2020 cu o stare bună de sănătate și fără istoric personal sau familial de fumat. Pacientul s-a plâns că o tumoare în glanda parotidă dreaptă, care fusese descoperită cu mai mult de 3 ani în urmă, a crescut treptat la începutul lunii aprilie 2020. O IRM îmbunătățită a glandei parotidă a arătat multiple leziuni în glanda parotidă dreaptă, care ar putea fi considerate adenocarcinom (tumora Warthin). La 19 mai 2020, a fost efectuată o rezecție masivă a glandei parotidă drepte și o rezecție parțială a glandei parotidă drepte (lobectomie superficială) sub anestezie generală în spitalul nostru. Rezultatele consultului patologic de la Spitalul al IX-lea al Poporului Afiliat la Școala de Medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai au arătat carcinom NUT. Rezultatele patologice (): colorarea cu hematoxilină și eozină (HE) a arătat că celulele tumorale au fost distribuite în cuiburi (). Limfocitele din stroma infiltrată în benzi, similară structurii carcinomului limfoepiteliomatoid (). Forma celulelor tumorale a fost neregulată. Citoplasma lor a fost ușor eozinofilă roșie, iar nucleele lor au fost mari. Cariotipul a fost anormal. Au fost observate nucleoli și au fost observate ocazional figuri mitotice (). Rezultatele imunohistochimiei () (): NUT (+); AE1/AE3 (partial+); EMA (partial+); p63 (focal+); CK7, CK9, și MUC-1 ușor exprimate; F1i-1 celule individuale (+); CD56 și Syn (-). Detectarea rearanjării genei NUT (FISH- țesutul glandei parotidă drepte): a fost detectată rearanjarea genei NUT, (). Diagnostic: T3N0M0, faza III. Pe 12 iunie 2020, PET-CT a arătat modificări postoperative în glanda parotidă dreaptă. Îngroșarea profundă a țesutului moale a glandei parotidă drepte a fost însoțită de o creștere focală a absorbției de FDG, cu un diametru de aproximativ 1,5 cm. A existat un adenocarcinom rezidual focal după operația glandei parotidă drepte. Prin urmare, radioterapia postoperatorie a fost efectuată în Departamentul de Radioterapie, Spitalul Renji afiliat la Școala de Medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, începând cu 29 iunie 2020, și s-a administrat și chimioterapie în regim TP combinată cu terapia țintită cu cetuximab (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, perfuzie intravenoasă în prima zi, o dată pe săptămână). Când pacientul a dezvoltat o erupție cutanată de gradul I-II pe tot corpul (în special proeminentă pe pielea nasului) după 2 runde de tratament, terapia țintită a fost întreruptă. Pe 17 iulie 2020 și 24 iulie 2020, pacientul a primit o a treia și a patra rundă de chimioterapie fără evenimente în departamentul nostru. Pe 30 iulie 2020, RMN-ul gâtului și testele clinice de urmărire au arătat modificări postoperative în glanda parotidă dreaptă; în special, leziunea lobului drept profund a fost semnificativ îmbunătățită (mai puțin extinsă și mai puțin restricționată de difuzie) comparativ cu situația din 18 iunie 2020. Evaluarea eficacității a identificat că pacientul a obținut un răspuns complet (RC), și s-au administrat 2 sesiuni simultane de chimioterapie cu regimul inițial (7 august 2020 și 14 august 2020). Pacientul a fost ulterior monitorizat clinic. În februarie 2021, o examinare fizică a evidențiat prezența metastazelor hepatice, iar metastaza a fost luată în considerare. În martie 2021, pacientul a mers la Spitalul Renji pentru ablația prin radiofrecvență (RFA) a metastazelor hepatice. PET-CT-ul din 26 martie 2021 a sugerat că ablația prin radiofrecvență a metastazelor hepatice nu a epuizat metastazele ganglionilor limfatici din regiunea hilară. O revizuire a rezultatelor IRM-ului hepatic din 2 aprilie 2021 a sugerat mici noduli la joncțiunea segmentelor S5 și S8 ale ficatului și nodulii periferici, iar nodulii au prezentat dovezi de pozitivitate a tumorii. La 15 aprilie 2021, rezultatele testului imunohistochimic PD-L1 au arătat un scor pozitiv al celulelor tumorale (TPS) <1% și un scor pozitiv combinat (CPS) <1 (). La 28 aprilie 2021, analiza genetică a țesutului parotid drept a arătat următoarele: stabilitatea microsatelitelor (MSS), o încărcătură de mutație a tumorii (TMB) de 4 Mut/Mb și rearanjarea exonului 13 BRD4. La momentul respectiv, nu existau medicamente clinice corespunzătoare sau studii clinice bazate pe rezultate. Rezultatele TMB au sugerat că pacientul era puțin probabil să beneficieze de tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imunitar PD-1 sau PD-L1. La 6 mai 2021, la Spitalul Shanghai East a fost efectuată o îmbunătățire a imaginii IRM a abdomenului superior: (1) mai multe ocupări în ficat, combinate cu istoricul medical al pacientului și schimbarea celei mai mari leziuni din lobul drept după operație, au sugerat metastaze. (2) Au existat mai multe ganglioni limfatici măriți în regiunea hilară și în regiunea retroperitoneală și (3) colecistita cronică și pietrele „ca nămol” în vezica biliară au fost prezente. Din 7 mai 2021, au fost finalizate două cicluri de chimioterapie alternativă VAC+IE. Schema specifică a fost următoarea: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicin 135 mg iv gtt + cyclophosphamide 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamide 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). La 28 iulie 2021, imaginile IRM îmbunătățite ale abdomenului superior au fost revizuite la Spitalul Shanghai East și evaluarea eficacității a sugerat că nu s-a înregistrat nicio îmbunătățire. Astfel, pacientul a fost recomandat pentru înscrierea într-un studiu clinic. Rezultatele unui examen efectuat în septembrie 2021 la Spitalul Xiangya al Universității Centrale de Sud au arătat multiple noduli și mase în ficat și mai multe ganglioni limfatici pozitivi în zona hilului hepatic și în regiunea retroperitoneală. Diametrul scurt al nodulilor limfatici mai mari a fost de aproximativ 37 mm, iar dimensiunea masei din peretele abdominal anterior drept a fost de aproximativ 38x27 mm. Metastază vertebrală T5. Rezultatele testelor genetice ale pacientului din 28 aprilie 2021 au arătat rearanjarea BRD4 exon 13, iar pacientul a primit 1 comprimat de NHWD-870HCI (un inhibitor BET (BETi)) oral în fiecare zi începând cu 20 septembrie 2021. Pe 12 octombrie 2021, pacientul a venit la departamentul nostru cu icter generalizat al pielii și al sclerei. Pe 15 octombrie 2021, departamentul nostru a efectuat drenaj colangiografic transhepatic percutanat (PTCD) pentru a reduce icterul. Pe 19 octombrie 2021, examinarea a arătat că boala pacientului progresa rapid. Multiple mase intrahepatice au fost semnificativ mărită și contopită într-o masă, cu diametrul maxim de aproximativ 102,89 mm. o masă anterioară dreaptă a peretelui abdominal (45,15 mm), multiple ganglioni limfatici măritați în retroperitoneul cavității abdominale cu invazie localizată a pancreasului și distrugerea oaselor a 5 vertebre toracice de către țesutul moale înconjurător (19,45 mm în partea dreaptă, 10,66 mm în partea stângă). Pe 21 octombrie 2021, am început terapia osoasă cu acid zoledronic. În 19 noiembrie 2021, pacientul a prezentat o paralizie bruscă a membrului inferior, iar o examinare urgentă cu CT a sugerat că pacientul a avut o metastază toracică 4-6 vertebrală și accesorie, cu o masă de țesut moale paravertebral și o parte din creștere în canalul spinal, cu compresie a măduvei spinării. Comparativ cu rezultatele CT din 19 octombrie 2021, mai multe mase intrahepatice au fost mărită și contopită într-o masă (116,63 mm), iar masa anterioară dreaptă a peretelui abdominal a fost mărită la 63,15 mm, metastaza vertebrelor toracice 4-6 (creștere la 33,81 mm în partea dreaptă și 17,59 mm în partea stângă). După comunicarea și consimțământul pacientului, tratamentul țintit cu lenvatinib în doză mică (4 mg qd po) a fost început pe 27 noiembrie 2021. După excluderea contraindicațiilor pentru utilizare, primul curs de imunoterapie cu sintilimab 200 mg iv gtt a fost efectuat pe 3 decembrie 2021. CT-ul cu contrast a fost efectuat pe 21 decembrie 2021, pentru a evalua eficacitatea. CT-ul cu contrast a arătat că masa din peretele abdominal anterior drept a fost redusă la 42,60 mm, mai multe mase intrahepatice au fost reduse la 87,69 mm, și metastaza vertebrelor toracice 4-6 (19,94 mm pe partea dreaptă și 11,47 mm pe partea stângă). Efectul curativ a fost evaluat ca PR (). Pe 24 decembrie 2021, pacientul a fost tratat cu un al doilea curs de sintilimab 200 mg iv gtt. Pacientul a primit un total de 6 cursuri ale regimului combinat NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab, iar boala a fost stabilă. În aprilie 2022, starea pacientului s-a deteriorat și acesta a încetat să primească acest regim. Pe 24 iunie 2022, pacientul a murit din cauza insuficienței multiple de organe cauzate de metastaza extinsă a carcinomului NUT (). Carcinomul NUT este extrem de rar și foarte invaziv. În prezent, etiologia bolii și relația sa cu fumatul sau cu infecția cu virusul Epstein-Barr (EBV) nu sunt clare. O analiză a literaturii de specialitate a relevat un total de doar 300 de cazuri de carcinom NUT al capului și gâtului () și doar 15 dintre aceste cazuri au fost carcinom NUT al glandei parotide (). Pacienții cu carcinom NUT al glandei parotide au vârste cuprinse între 12 și 55 de ani (vârsta medie fiind de 29 de ani) (). Carcinomul NUT progresează rapid și se caracterizează printr-un grad înalt de invazie malignă, cu un timp mediu de supraviețuire de 6-9 luni. Optzeci la sută dintre pacienți mor în decurs de 1 an de la stabilirea unui diagnostic definitiv (). Deși tratamentul standard pentru carcinomul NUT al capului și gâtului nu a fost stabilit, tratamentul multimodal cu chimioterapie sistemică, chirurgie și radioterapie a fost aplicat clinic. Chirurgia este considerată în general cea mai bună alegere și este legată de un prognostic mai bun. Comparativ cu radioterapia sau chimioterapia, rezecția chirurgicală completă poate îmbunătăți semnificativ rata de supraviețuire, însă nu este garantat un efect curativ. Majoritatea pacienților au nevoie de radioterapie sau chimioterapie după intervenția chirurgicală (). În special, aplicarea de cisplatină, paclitaxel și agenți alchilanți a obținut unele beneficii în studiile clinice (). Immunoterapia a fost un progres important în tratamentul cancerului în ultimii ani și a oferit noi strategii pentru tratamentul tumorilor care prelungesc supraviețuirea pacienților. Cu toate acestea, imunoterapia are o rată de eficacitate scăzută, poate dura mult timp pentru a produce rezultate și poate duce la reacții mai grave și adverse. Pentru a depăși aceste deficiențe ale imunoterapiei, imunoterapia poate fi combinată cu alte tratamente. Strategiile care combină inhibitorii punctelor de control imunitar cu medicamente de terapie țintită au devenit unele dintre cele mai populare strategii de imunoterapie din ultimii ani. După ce boala a progresat la pacientul nostru, a fost început tratamentul cu NHWD-870 (BETi), dar s-a observat o eficacitate slabă după 2 cicluri. Studiile au arătat că există doi agenți care vizează gena de fuziune NUT-BRD4: inhibitorii de deacetilază a histonelor (HDACis) și BETis. Deși aceste două tipuri de agenți vizați arată eficacitate inițială, toți pacienții cu carcinom NUT la nivelul capului și gâtului tratați cu HDACis sau BETis dezvoltă rezistență la medicamente și recurență în timpul tratamentului (). NHWD-870 este un nou tip de BETi. Unii cercetători au descoperit că NHWD-870 poate îmbunătăți micro-mediul imun al tumorii și poate spori eficacitatea imunoterapiei prin blocarea interacțiunii dintre tumoare și macrofag. Studiile au arătat că combinația de inhibitori ai punctelor de control imunitar și BETis poate prelungi timpul de supraviețuire a animalelor cu melanom cu până la un an (). BETis au un efect mai bun când sunt folosiți în combinație cu anticorpi anti-PD-1/PD-L1 sau alte medicamente vizate. Pe baza acestui fapt, după 2 cicluri de tratament cu NHWD-870 singur, am tratat pacientul cu 2 cicluri de inhibitor PD-1 combinat cu și am obținut un răspuns parțial (PR). Având în vedere eficacitatea slabă a BETi în monoterapie, pacientul a primit NHWD-870 + andomizat + un inhibitor PD-1 pentru 2 cicluri. Imunoterapia combinată cu terapia țintită a fost în centrul cercetării antitumorale în ultimii ani. Studiul KEYNOTE-524 a arătat că rata de remisiune obiectivă (ORR) a pacienților care au primit Keytruda combinat cu andomizat (combinarea „cola”) ca tratament de primă linie pentru carcinomul hepatocelular avansat (HCC) a fost de 46% (). ORR-ul pacienților care au primit inhibitorul imunitar al punctului de control atezolizumab combinat cu medicamentul antiangiogenic bevacizumab („A+T”) ca tratament de primă linie pentru HCC inoperabil a fost de 33,2% (). ORR-ul pacienților care au primit sintilimab combinat cu bevacizumab ca tratament de primă linie pentru HCC inoperabil sau metastatic a fost de 23,4% (). Cu toate acestea, există încă o lipsă de înțelegere cu privire la mecanismele patofiziologice de bază ale terapiei combinate. Unele studii au arătat că medicamentele antiangiogenice pot avea un efect sinergic cu inhibitorii imunitari ai punctului de control, deoarece pot îmbunătăți micro-mediul imunitar al tumorii (). Cu toate acestea, mecanismul specific care stă la baza îmbunătățirii micro-mediului imunitar al tumorii nu este clar și se cunosc puține lucruri despre mecanismele moleculare ale TKIs cu țintă multiplă, cum ar fi andomizat. În mai 2021, o echipă multidisciplinară din cadrul Departamentului de Chirurgie Generală, Gastroenterologie și Boli Infecțioase al Spitalului Huashan afiliat Universității Fudan a explicat mecanismul prin care andomizat reglează micro-mediul imunitar. În timpul studiului, echipa a constatat că expresia PD-L1 a scăzut la doi pacienți cu cancer la ficat care a recidivat la scurt timp după operație după ce au luat ranvastinib timp de aproximativ două luni. S-a confirmat în experimente pe animale și în vitro că andomizat poate într-adevăr să regleze în jos expresia PD-L1 în celulele HCC (). Experimentele ulterioare pe animale au arătat că andomizat a reglat în jos expresia PD-L1 în principal prin inhibarea căii de semnalizare FGFR4. Pe lângă țintirea FGFR4, andomizat poate inhiba diferențierea celulelor T reglatoare (Tregs), blocând astfel efectul inhibitor al Tregs asupra terapiei cu anticorpi monoclonali anti-PD-1 și având ca rezultat efecte terapeutice semnificativ îmbunătățite. Aceste rezultate nu numai că oferă o mai bună înțelegere a interacțiunii dintre medicamentele țintite și imunosupresoarele, dar pun, de asemenea, o bază solidă pentru aplicarea clinică ulterioară a regimurilor de tratament cu medicamente țintite și imunoterapie. Cu toate că răspunsul pacienților la tratamentul cu andomizat combinat cu anticorp monoclonal anti-PD-1 este excelent, regimul are încă un domeniu limitat de aplicare și este mai potrivit pentru pacienții cu expresie ridicată a FGFR4 și infiltrare Treg. Cu toate acestea, sunt necesare studii mai riguroase, de fază III, randomizate, controlate. Studiul LEAP-005 publicat de ASCO a investigat utilizarea andomizat combinat cu un anticorp monoclonal anti-PD-1 ca tratament pentru mai multe tumori. Rezultatele au arătat că combinația a obținut rezultate bune pentru mai multe tumori. Atunci când a fost folosit ca tratament de ultimă instanță pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici (NSCLC), ORR a fost de 33%; când a fost folosit ca tratament de linia a doua pentru tumorile tractului biliar, rata de control al bolii (DCR) a atins 68%; și când a fost administrat pacienților cu melanom rezistent la inhibitorul PD-1, OS a fost mai mare de 1 an. Pe scurt, analizând tratamentul acestui caz, din rezultatele publicate, putem vedea că tratamentul cu anticorp monoclonal PD-1 combinat cu andomizat arată un efect pozitiv al tratamentului în cazul mai multor tumori. Având în vedere că studiile preclinice au arătat că BETis și regulatorii punctului de control imunitar au un efect sinergic deoarece reglează expresia ligandului punctului de control imunitar PD-L1, am administrat NHWD-870 + andomizat și un inhibitor PD-1. Numărul de studii clinice care studiază imunoterapia și combinațiile de imunoterapie țintită este în creștere. Pentru pacienții cu melanom BRAFv600 pozitiv, inoperabil sau metastatic, FDA a aprobat primul regim de imunoterapie + terapie cu țintă dublă pe 3 medicamente la 30 iulie 2020: inhibitorul PD-L1 atezolizumab + inhibitorul MEK1/2 cobimetinib + inhibitorul BRAF vemurafenib. Sugerăm că terapia țintită combinată cu imunoterapie care are beneficii clinice pe termen lung și terapia țintită care are o rată de răspuns clinic mare (imunoterapie + regimuri cu trei medicamente cu țintă dublă) este o alegere ideală pentru tratamentul pacienților cu tumori rare și/sau refractare și nu compromite siguranța pacientului. Reflectând asupra procesului de tratament al acestui caz, regretăm că nu am primit țesutul patologic al metastazei hepatice pentru detectarea genei. În plus, în prezent, multe preparate țintite, cum ar fi HDACi, BETi și CDK9, sunt încă în studii clinice. Lipsa accesului la aceste medicamente mai noi pentru tratament limitează, de asemenea, posibilitatea de a obține mai multe beneficii pentru acest caz.