Un bărbat de 34 de ani din regiunea Punjab din India, care a emigrat în Canada în 2010, a dezvoltat tremor intențional bilateral, care s-a agravat pe parcursul a 7 ani. Acesta a fost diagnosticat inițial cu ataxie spinocerebrală. În ultimii 2 ani, a avut parte de diverse tulburări psihiatrice progresive, inclusiv depresie severă, anxietate și labilitate emoțională. Această constelație de simptome a fost diagnosticată în mod diferit ca depresie, tulburare bipolară și tulburare afectivă bipolară, pentru care s-au încercat mai multe stabilizatoare ale dispoziției, antidepresive și antipsihotice, cu beneficii limitate, modeste, pe termen scurt. În anul care a urmat emigrării, pacientul a experimentat un declin rapid al funcției generale, marcat de un incident care a implicat o călătorie și o cădere. A început să experimenteze instabilitate și dezechilibru în mers, rigiditate, vorbire scanată, disfagie și, în cele din urmă, episoade de sufocare. Simptomele neuropsihiatrice s-au înrăutățit pe parcursul mai multor luni, deoarece pacientul a experimentat concomitent neliniște, inhibare sexuală, agresiune și inadecvare socială. Până în vara anului 2011, echilibrul și rigiditatea lui s-au deteriorat în continuare, împiedicându-l să meargă și, astfel, determinându-i familia să solicite o evaluare medicală suplimentară. Simptomele sale au culminat cu un episod de distonie acută în spital în iulie 2011, care a determinat internarea. În momentul internării în urma acestui episod, pacientul lua litiu, quetiapină, propranolol și zopiclon. Istoricul familial al pacientului nu a relevat nicio consangvinitate cunoscută, iar singura tulburare neurologică semnificativă a fost cea a bunicului matern al probandului, care a dezvoltat o tulburare de mers progresivă rapidă și o tulburare cognitivă la vârsta de 62 de ani și a murit la aproximativ 8 luni după debutul bolii, cu o scanare CT de primă generație care a arătat „atrofia cerebrală”. Examinările neurologice ale mamei probandului (în vârstă de 61 de ani), ale tatălui (în vârstă de 62 de ani) și ale surorii mai mari (în vârstă de 39 de ani) au fost normale, cu excepția unui tremor intențional ușor la mamă. Examinarea fizică a relevat semne vitale normale, însă pacientul era agitat, cu dispoziție labilă și izbucniri emoționale sporadice. Examinarea neurologică detaliată a relevat prezența dizartriei de scanare, rigiditate severă la nivelul extremităților superioare și inferioare, hiperreflexie la nivelul brațelor și picioarelor, distonie apendiculară, disdiadocokinezie și ataxie trunchială. Examinarea oftalmologică nu a relevat inele Kayser-Fleischer prin fundoscopie; cu toate acestea, pacientul nu a putut fi poziționat pentru o examinare cu lampă cu fantă din cauza rigidității și tremorului severe. Examinările cardiace, respiratorii și abdominale nu au fost remarcabile, fără dovezi de hepatosplenomegalie sau ascită. Nu au existat stigmate ale bolii hepatice acute sau cronice și nici asterixis. RMN-ul creierului a evidențiat atrofie generalizată, pe lângă „semnul panda gigant” la nivelul creierului mijlociu, în concordanță cu boala Wilson. Ecografia abdominală a arătat o ecogenicitate a ficatului grosieră și contururi neregulate cu o înălțime de 10,2 cm în linia mediană a claviculei, sugerând ciroză. Biopsia ficatului a confirmat fibroza de gradul 2-3 și formarea de punți, cu colorarea cu Orcein negativă pentru depunerea de cupru (fără măsurători biochimice directe). Un examen biochimic și patologic complet a fost negativ pentru hepatita virală, boala alfa-1 anti-tripsină, hemocromatoză și hepatita autoimună. Ecocardiograma a arătat o fracție de ejecție normală, fără hipertrofie sau depunere anormală. Analizele biochimice de rutină ale sângelui și urinei au fost în limite normale, inclusiv un hemoleucogramă complet, un panou extins de electroliți și teste ale funcției renale. Enzimele hepatice au fost normale, la fel ca și testele funcției hepatice sintetice. Testele metabolismului cuprului au arătat un nivel semnificativ scăzut de ceruloplasmină serică de 0,05 (normal, > 0,21 g/L), un nivel scăzut de cupru seric de 3,4 (normal, > 11 μmol/L) și un nivel ridicat de cupru în urină de 1,8 (normal, < 0,6 μmol/24 h). Pacientul a fost apoi tratat cu terapie standard de chelare și suplimentare cu zinc. Inițial, a fost început cu penicilamină, dar a avut efecte adverse descrise frecvent de deteriorare neurologică severă și febră, care au justificat schimbarea la trientină, pe care o ia încă împreună cu zinc. Valoarea sa de cupru în urină de 24 de ore a crescut de zece ori la 17,7 μmol după 3 săptămâni de chelare. Problemele psihiatrice ale pacientului s-au rezolvat în mare parte, dar a rămas pe medicamentele psihotrope menționate mai sus. A făcut mici câștiguri în termeni de recuperare a funcției neurologice, dar rămâne mut, legat de scaunul cu rotile și distonic, în ciuda recuperării cognitive modeste când a fost evaluat la un an după inițierea tratamentului. Pe baza istoricului pacientului, care includea o tulburare neurologică sever progresivă cu simptome/semne ale ganglionilor bazali, ataxie și antecedente psihiatrice majore, s-au luat în considerare diagnostice de WD sau boală prionică genetică și s-a solicitat analiza secvenței ADN a ATP7B și PRNP. Analiza genei ATP7B a fost efectuată de către Laboratorul de Servicii Genetice al Universității din Chicago, Illinois, prin secvențierea Sanger a tuturor exonilor de codificare și a limitelor intron/exon (secvență de referință: GenBank NM_000053, varianta de transcriere 1). Secvențierea Sanger a exonului unic de codificare (exon 2) al genei PRNP a fost efectuată de către Sistemul Canadian de Supraveghere a Bolilor Creutzfeldt-Jakob, Agenția de Sănătate Publică a Canadei (secvență de referință: GenBank M13899). Secvențierea ADN-ului a arătat că pacientul era un heterozigot compus pentru două variante de secvență ATP7B diferite (c.2165dupT; c.4039G > A). Gena sa PRNP nu avea variante de secvență patogenă cunoscute, dar era heterozigot pentru o variantă de secvență non-sinonime (c.160G > A, p.Gly54Ser), precum și homozigot (ATG/ATG) pentru un polimorfism de nucleotide simple non-patogen comun (c.385A > G, p.Met129Val) la codon 129. Un studiu familial a arătat că părinții probandului erau fiecare purtători ai uneia dintre cele două mutații diferite ale ATP7B (c.2165dupT la tată și c.4039G > A la mamă). Mama probandului era purtătoare a variantei PRNP c.160G > A și era heterozigotă ATG/GTG (Met/Val) la codonul 129, în timp ce tatăl probandului nu era purtător al variantei PRNP c.160G > A și era homozigot ATG/ATG (Met + Met) la codonul 129. Sora probandului a fost găsită a fi un compus heterozigot pentru aceleași două variante ATP7B purtate de fratele său, în timp ce îi lipsea varianta c.160G > A și era heterozigotă ATG/GTG (Met + Val) la codonul 129 al PRNP. Cu toate acestea, în ciuda faptului că a prezentat un fenotip biochimic clasic pentru boala Wilson cu un nivel scăzut de cupru seric de 2,1 μmol/L, un nivel scăzut de ceruloplasmină de 0,12 g/L și un nivel ridicat de cupru în urină de 1,1 μmol (valori normale ca mai sus), ea a fost asimptomatică, cu un examen RMN și neurologic normal.