Uma menina de 14 anos foi encaminhada para avaliação de amenorreia primária e desenvolvimento puberal ausente. Ela é a mais velha de quatro filhos nascidos de pais consanguíneos (primos de primeiro grau) de origem palestina. Não houve problemas perinatais e não houve histórico médico significativo. Um irmão materno fez a transição de feminino para masculino quando adolescente; não havia mais informações médicas disponíveis sobre esse membro da família. Ao exame, a nossa paciente apresentou-se como uma fêmea fenotípica. Ela media 154,5 cm de altura (10º-25º percentil), pesava 51 kg (50º percentil) e era normotensa. Não havia características dismórficas. Os exames cardiovasculares, respiratórios e abdominais foram sem observações. Ela tinha desenvolvimento mamário no Estágio 1 de Tanner; o pêlo púbico estava no Estágio 2 de Tanner. O exame genital demonstrou lábios bem formados, uma abertura vaginal normal e sem gónadas palpáveis. Havia uma estrutura clitoro-fálica proeminente. A avaliação demonstrou baixos níveis de estradiol com níveis elevados de gonadotrofinas (estradiol 84 pmol/L, hormona estimuladora do folículo 76 IU/L, hormona luteinizante 37 IU/L); isto foi confirmado num teste repetido um mês depois. A testosterona foi de 0.6 nmol/L. A ureia e eletrólitos, cálcio e glicemia em jejum foram normais. O cariótipo revelou 46, XY. No ultrassom pélvico não foram identificadas estruturas de Müller ou gónadas e não houve lesões de massa relevantes. No teste de estimulação com gonadotrofina coriónica humana (HCG), a testosterona de base foi de 1.0 nmol/L e dihidrotestosterona (DHT) 0.2 nmol/L; a testosterona pós HCG foi de 0.9 nmol/L e DHT 0.2 nmol/L. A base de cortisol foi de 200 nmol/L com cortisol 670 e depois 730 nmol/L, 30 e 60 minutos após 250 mcg de Synacthen. O diagnóstico de um genótipo masculino foi difícil para a família. Isto foi ainda mais complicado pelo facto de o diagnóstico não ter sido inicialmente divulgado à nossa paciente pelos seus pais. A mãe da paciente estava preocupada com a identidade de género e atribuição, especialmente tendo em conta a história do seu irmão. Em última análise, a nossa paciente foi informada do resultado do cariótipo após uma revisão multidisciplinar e aconselhamento parental. Exame sob anestesia, laparoscopia, cistovaginoscopia e biópsia gonadal foram realizados. Foi observado um final cego da vagina, com aproximadamente 6 cm de comprimento a partir do introito. Não havia colo uterino, útero, trompas de falópio ou vasa. Havia pequenas gônadas anormais bilaterais com uma estrutura epididimal final cega em cada uma, foi observado que a nossa paciente não tinha demonstrado um descontentamento generalizado com o género, embora tenha expressado periodicamente pensamentos sobre as vantagens culturais de ser um homem. A nossa paciente reconheceu que se sentiu sobrecarregada e confusa quando foi informada dos resultados da investigação. O psiquiatra que fez a revisão concluiu que a nossa paciente se identificava como sendo do sexo feminino. Cerca de catorze meses após a apresentação, a paciente expressou o seu desejo de prosseguir com a terapia de substituição de estrogénio. O nosso paciente teve o ADN recolhido sob um protocolo de investigação que examinava a genética molecular da determinação do sexo e do desenvolvimento das gónadas, utilizando um painel de genes DSD alvo de MPS, conforme descrito por Eggers et al. []; foi obtido o consentimento da paciente e da sua mãe para esta análise genética. Dos 64 genes DSD de diagnóstico e 927 candidatos de investigação abrangidos por este painel, o nosso paciente tinha uma única variante, rara, não sinónima. Esta foi uma nova mutação homozigótica sem sentido no exão 2 de DHH (DHH:NM_021044:exon2:c.G491C:p.R164P). Esta foi confirmada por sequenciação de Sanger utilizando os iniciadores gccggaataacaaagaatcaac e ggcaacagtactactgcagactc. A mãe da nossa paciente era portadora heterozigótica; outros membros da família não foram testados. Esta mutação foi prevista como sendo provavelmente prejudicial por PolyPhen (pontuação 1.0) [], deletéria por SIFT (pontuação 0.0) [], e prejudicial por FATHMM (pontuação − 6.31) []; além disso, esta variante não está presente nas bases de dados ExAC [], 1000 Genomes Project [], e NHLBI GO Exome Sequencing Project [], apoiando o efeito prejudicial putativo da mutação. Gerámos um modelo de proteína tridimensional de DHH utilizando SWISS-MODEL (template ID 3n1g.1.A) [] e utilizamos HOPE [] para analisar os efeitos estruturais e funcionais da mutação. O HOPE revelou que o resíduo mutado está localizado numa posição altamente conservada e sobrepõe-se a três domínios funcionais: Proteína Hedgehog (InterPro IPR001657), Hedgehog, N-Terminal Signalling Domain (InterPro IPR000320), e Hedgehog Signalling/Dd-Peptidase Zinc-Binding Domain (InterPro IPR009045). A diferença de carga e de tamanho de aminoácido entre o aminoácido selvagem e o mutante resulta provavelmente na perda de interações com outras moléculas. Após a sua avaliação psiquiátrica, a nossa paciente começou a tomar estrogénio transdérmico em doses gradualmente crescentes. No seguimento de doze meses após o início da toma de estrogénio, os seios aumentaram de tamanho e estavam no estádio 3 de Tanner. Ela estava satisfeita com o progresso da indução da puberdade e aceitou uma maior escalada na dose de estrogénio. Ela já não expressava confusão de género. Após a descoberta de uma mutação DHH homozigótica, o nosso paciente foi especificamente avaliado considerando a possibilidade de uma neuropatia periférica. Não havia história sugestiva de comprometimento neurológico e o exame neurológico clínico (nervos cranianos, marcha, coordenação, tónus, força, reflexos tendinosos profundos, tato, vibração e sensação de posição articular) foi normal. Os estudos de condução nervosa limitada incluindo o nervo mediano motor esquerdo, sensorial e resposta de onda F, bem como o estudo do potencial evocado somatosensorial do membro superior direito com estimulação do nervo mediano no pulso, foram todos normais. Foi oferecido à família da nossa paciente encaminhamento para aconselhamento genético, mas este foi recusado até ao momento.