O menino de 7 anos de idade, que nasceu de pais não consanguíneos, foi o terceiro filho. Ele nasceu com 3376 g, com 38 semanas de gestação. Não houve asfixia ou outros eventos perinatais. Ele foi capaz de controlar a cabeça aos 5 meses, sentar-se de forma independente aos 8 meses e andar aos 14 meses de idade. Quando foi infectado com gripe com 1 ano e 5 meses de idade, a hipotonia generalizada e a paralisia flácida se desenvolveram rapidamente dentro de algumas horas no segundo dia da doença. Quando foi levado de ambulância para o hospital, sua respiração e batimentos cardíacos permaneceram inalterados, mas todos os seus movimentos voluntários dos olhos, boca, membros e tronco desapareceram. Ambos os olhos permaneceram abertos, mas não houve respostas verbais ou não verbais a estímulos externos. Movimentos oculares saltitantes e oculógicos rápidos em direções aleatórias também foram sinais proeminentes na admissão. A hipotonia muscular foi notável, enquanto os reflexos tendinosos profundos estavam ausentes. A hipoglicemia, a acidose e os desequilíbrios eletrolíticos foram excluídos com base nas descobertas de análises de gases no sangue, contagens de células sanguíneas e química sérica. A ressonância magnética do cérebro (MRI) não mostrou lesões parenquimais ou atrofia. A tomografia por emissão de fóton único detectou lateralidade na perfusão sanguínea cerebral no 22º dia de admissão. O eletroencefalograma (EEG) não mostrou ondas lentas de alta voltagem, descargas epileptiformes ou outros sinais de encefalopatia. A partir da terceira semana de admissão, ele começou a mostrar movimentos voluntários na boca e nas mãos. Ao mesmo tempo, movimentos coreoatéticos nas extremidades superiores e inferiores apareceram e continuaram por mais de 6 anos, até o presente. Consequentemente, sua força muscular recuperou-se lentamente dentro de 2-3 meses após o início, mas nunca voltou à condição anterior. Os movimentos oculares rápidos e aleatórios foram substancialmente melhorados dentro de um mês e, posteriormente, desapareceram aos 5 anos. Não houve sinais de ataxia cerebelar evidente durante a admissão inicial e subsequente. Ele teve três episódios de ataques recorrentes com paralisia flácida em doenças febris aos 1,9, 3,3 e 5,7 anos de idade (Ficheiro adicional: Figura S1). Em cada episódio, os movimentos involuntários desapareceram enquanto a paralisia generalizada persistiu durante algumas semanas. Os estudos de eletroencefalograma (EEG) e ressonância magnética não mostraram sinais de encefalopatia ou neuro-degenerativa (dados não mostrados). Ele teve episódios ocasionais de anúria sem sinais de paralisia ou febre, mas as suas funções vesicorretais foram avaliadas como normais. Atualmente, ele é incapaz de ficar de pé ou andar sozinho, e a sua atividade diária é limitada, uma vez que utiliza uma cadeira de rodas e TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) e uma deleção intronic em C3 (c.1976-22_20TCTdel). Todas estas mutações foram validadas pelo método Sanger. Considerámos que a mutação de novo sem sentido de ATP1A3 era provavelmente patogénica neste caso, enquanto os efeitos das outras duas mutações ainda estão por determinar. A sequência variante em ATP1A3 codifica a proteína com uma substituição de aminoácido de Arg756 com Cys. O resíduo de aminoácido está localizado numa sequência conservada entre as espécies e foi previsto ser deletéria com os programas Polyphen-2 (), Sift () e Mutation Taster () (Ficheiro adicional: Tabela S5). Assegurámos ainda que esta mutação estava ausente em mais de 500 indivíduos saudáveis. Em toda a estrutura proteica de ATP1A3 (), o resíduo Arg756 estava localizado perto da junção do maior loop citoplasmático e do quinto domínio transmembranar. Os três casos com mutações de p.Arg756 para Cys ou His partilharam os sintomas principais de encefalopatia recorrente e paralisia aguda seguida por hipotonia prolongada, distonia e coreoatetose. Também verificámos que estes casos apresentavam fenótipos mistos de AHC, RDP e CAPOS. Estudos anteriores sugeriram que as mutações causadoras de RDP estavam associadas com a expressão instável de proteínas mutantes ATP1A3 em células cultivadas. Por isso, investigámos se a mutação p.R756C de ATP1A3 poderia ou não ser expressa a um nível mais baixo em células HEK293T do que a proteína de tipo selvagem e a típica proteína mutante causadora de AHC (p.D801N). A análise por Western blotting mostrou que a proteína ATP1A3 de tipo selvagem e as duas proteínas mutantes (p.D801 e p.R756C) foram expressas a níveis comparáveis (Fig.