Um homem de 22 anos foi internado no nosso hospital para transplante renal. Ele era o terceiro de cinco filhos de pais não consanguíneos. Não houve histórico de icterícia neonatal grave. Purpura das extremidades inferiores, trombocitopenia e proteinúria ocorreram sem qualquer causa precipitante aos 6 anos de idade, e a síndrome urêmica hemolítica (HUS) foi diagnosticada. Este episódio diminuiu espontaneamente sem tratamento, mas houve repetidas recorrências e a sua função renal deteriorou-se gradualmente. Em 1990, aos 22 anos, a hemodiálise foi iniciada para doença renal em fase terminal (ESRD) juntamente com a ocorrência de enfarte cerebral. Após 4 meses, transplante renal de dador vivo foi realizado com a sua mãe. A terapia imunossupressora incluiu prednisolona (70 mg diariamente), ciclosporina (420 mg diariamente), antilinfócitos globulina (1 g diariamente), e azatioprina (100 mg diariamente). Aos 7 dias após a cirurgia, desenvolveu trombocitopenia (23.1 a 1.8 × 104/μL) e anemia hemolítica (Hb: 10.3 a 8.2 g/dL), juntamente com um aumento da creatinina sérica (1.1 a 2.1 mg/dL), lactato desidrogenase (LDH: 208 a 785 IU), e bilirrubina total (0.4 a 2.2 mg/dL). A haptoglobina diminuiu para 3.4 mg/dL. Os níveis séricos de C3 e C4 também diminuíram (C3: 63.0 a 51.7 mg/dL, intervalo normal; 83 a 177 mg/dL, C4: 34.4 a 22.9, intervalo normal; 15 a 45 mg/dL). A ativação de HUS foi suspeita de ter sido causada por ciclosporina, por isso foi trocada para desoxisspergualina (200 mg diariamente). Após a terapia com metilprednisolona (500 mg/dia durante 3 dias) e infusão de plasma fresco congelado (FFP) (800 ml × 5 dias), o HUS diminuiu temporariamente. No entanto, houve frequente recorrência de HUS, por isso a azatioprina foi trocada para mizoribina e muromonab-CD3 foi administrado. A plasmaferese ou infusão de FFP foi eficaz para terminar cada episódio de HUS. Após 50 dias, ocorreu hemorragia cerebral, seguida por hemorragia gastrointestinal aos 90 dias. Então o HUS recorreu com trombocitopenia e anemia hemolítica, que foi refratária à plasmaferese ou infusão de FFP, e a sua função renal deteriorou-se gradualmente. Em maio de 1991, a remoção do enxerto renal foi realizada e a hemodiálise foi reiniciada. O exame do rim ressecado mostrou trombos, edema celular endotelial e numerosos glóbulos vermelhos nos glomérulos e nas pequenas artérias. Após a nefrite, o sangramento jejunal foi tratado por embolização arterial transcateter de uma malformação arteriovenosa no território da artéria mesentérica superior. Mesmo depois da hemodiálise ter sido retomada, ataques isquémicos transitórios e enfarte cerebral ocorreram sempre que a contagem de plaquetas diminuía espontaneamente, diminuindo em resposta à infusão de FFP. No entanto, a TTP tornou-se refratária à FFP em 1998. Como a cintilografia de plaquetas de índio mostrou uma elevada absorção no baço e as suas plaquetas tinham uma curta vida (1,76 dias), a esplenectomia foi realizada de modo a prevenir a destruição excessiva de plaquetas. Depois disso, episódios trombóticos que requeriam a infusão de FFP não ocorreram durante 10 anos até 2008. Durante este período de remissão, o nível sérico de C3 foi sempre inferior ao normal e o C4 sérico foi normal, enquanto o nível de C3 diminuiu muito mais com cada episódio de TTP. Quando o enfarte cerebral com trombocitopenia ocorreu novamente aos 39 anos de idade, a atividade ADAMTS13 no plasma foi inferior a 5% do normal, conforme medido pelo ensaio FRETS-VWF73 [], enquanto o inibidor ADAMTS13 foi negativo (<0,5 unidades Bethesda/mL) []; o USS foi diagnosticado porque tinha deficiência grave da atividade ADAMTS13 sem qualquer inibidor detetável em conjunto com critérios clínicos apropriados. Embora os episódios trombóticos tenham diminuído após a infusão de FFP, ele morreu subitamente após a hemodiálise em 2010 aos 41 anos de idade. Após a morte do paciente, medimos a atividade ADAMTS13 no plasma e o inibidor nos seus pais usando um ELISA cromogénico []; ambos tinham atividade ADAMTS13 em torno de 30% do normal e o inibidor foi negativo. Após obter o consentimento dos seus pais, a análise genética do paciente e dos pais foi realizada com a aprovação dos Comités de Ética da Universidade Médica de Nara, do Centro Nacional Cerebral e Cardiovascular, e do Hospital Toranomon. A análise genética do paciente foi realizada no Centro Nacional Cerebral e Cardiovascular, utilizando ADN extraído do baço ressecado. Para os seus pais, a análise foi realizada no Departamento de Medicina de Transfusão de Sangue da Universidade Médica de Nara. Foi demonstrado que o paciente tinha mutações heterozigóticas compósitas de ADAMTS13, compreendendo uma mutação missense no exão 26 (c.T3650C causando p.I1217T) que foi herdada do pai e uma mutação missense no exão 21 (c.G2723A causando p.C908Y) herdada da mãe. Um diagnóstico de TTP congênita (USS) foi confirmado por estes achados. É amplamente reconhecido que a TTP está associada a anomalias renais, com insuficiência renal ocorrendo secundariamente a danos causados por microtrombos que se desenvolvem devido à diminuição da atividade plasmática da ADAMTS13. As manifestações renais comuns da TTP são proteinúria e hematúria. A insuficiência renal aguda (IRA) afeta 11% dos pacientes com TTP congénita grave e, muitas vezes, recorre com exacerbação desta doença []. Embora a IRA que requer diálise tenha sido relatada como sendo menos frequente (0-9.7%) em quatro séries de pacientes com TTP adquirida [-], a percentagem de pacientes com TTP congénita que necessitam de diálise regular não é clara. Tsai et al. [] relataram que cinco dos nove pacientes com USS progrediram para ESRD que requer diálise, e três deles tiveram episódios de IRA. Portanto, episódios repetidos de IRA podem estar associados a progressão para ESRD. Como a infusão de plasma é eficaz para exacerbação aguda de TTP congênita, a troca de plasma é o tratamento padrão. Em pacientes com TTP recorrente e/ou refratária, a esplenectomia pode ser eficaz. O mecanismo é assumido como sendo que a esplenectomia diminui a produção de autoanticorpos ao remover um grande reservatório de linfócitos B [], o que é uma explicação razoável para pacientes com TTP adquirida e níveis elevados de inibidor ADAMTS13. No entanto, Snider et al. [] relataram um paciente com TTP recorrente e refratária congênita que permaneceu em remissão clínica completa durante 4 anos após a esplenectomia. No nosso paciente, a remissão de TTP persistiu durante 10 anos após a esplenectomia, mas o efeito foi limitado. O mecanismo pelo qual a esplenectomia melhora a TTP congênita é desconhecido, embora seja possível que um estado como a púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) possa ter coexistido com a TTP no nosso paciente porque a sua curta vida útil das plaquetas era compatível com a PTI. Como a TTP permaneceu em remissão durante 10 anos após a esplenectomia sem a necessidade de FFP, este caso mostra que a esplenectomia pode ser uma opção útil para TTP recorrente/refratária. Houve apenas um caso anterior de transplante renal para insuficiência renal crônica em um paciente com TTP congênita, e o enxerto mostrou falha precoce devido à recorrência da doença []. No nosso caso, o enxerto também falhou devido a TTP recorrente crônica apenas 5 meses após o transplante. Portanto, o transplante renal pode não ser uma opção viável para ESRD em pacientes com TTP congênita. Várias mutações do gene ADAMTS13 foram relatadas em TTP congênita. Acredita-se que mutações específicas do ADAMTS13 são mais comuns entre certas etnias [] Fujimura et al. [] avaliaram 43 pacientes com USS no Japão e encontraram mutações do ADAMTS13 que foram específicas para indivíduos japoneses com TTP congênita. O paciente atual teve p.C908Y com herança materna, que é uma das mutações comuns do ADAMTS13 encontradas em pacientes japoneses [] No entanto, o paciente também teve p.I1271T (herdado do pai) e isso não foi relatado antes em pacientes japoneses, embora seja consistente com a mutação sem sentido relatada por Park et al. [] em um paciente coreano que teve TTP congênita complicando a doença de moyamoya. Fujimura et al. [] relataram que dois dos 43 pacientes com TTP congênita progrediram para ESRD requerendo diálise. Um deles foi homozigótico para c.414 + 1G > A, enquanto o outro foi heterozigótico para c.1885delT (herança materna) e p.C908Y (herança materna). No entanto, essas mutações também foram detectadas em alguns de seus pacientes com TTP sem progressão para diálise. De fato, cinco dos 43 pacientes tiveram a mutação p.C908Y que foi detectada em nosso caso, mas apenas um deles progrediu para diálise durante o acompanhamento. Portanto, como Tsai et al. [] concluíram, a relação entre a mutação ADAMTS13 e o prognóstico renal permanece incerta [] Com relação à ocorrência de comprometimento renal neste paciente, pode ser importante focar no sistema de complemento. Ruiz-Torres et al. [] estudaram pacientes com microangiopatia trombótica com deficiência congênita de ADAMTS13 e pacientes com inibidores de ADAMTS 13, e relataram que quatro de seis pacientes (66%) apresentaram uma diminuição moderada de C3 na fase aguda, o que foi indicativo de ativação e consumo do complemento. Eles levantaram a hipótese de que microtumores plaquetários causaram ativação da via alternativa em pacientes com deficiência congênita de ADAMTS13. Além disso, Noris et al. [] relataram duas irmãs que tinham as mesmas mutações ADAMTS13 heterozigóticas compósitas, enquanto uma irmã também tinha uma mutação heterozigótica do gene que codifica o fator de complemento H, um fator plasmático que inibe a ativação da via alternativa. A segunda irmã tinha doença grave, com envolvimento renal que exigiu diálise crônica, e acabou morrendo de um derrame. Ela tinha níveis subnormais de C3 sérico e níveis normais de C4. Além disso, um dos quatro pacientes com TTP congênita relatados por Ruiz-Torres et al. tinha um nível subnormal de C3 mesmo em remissão, e seu nível de creatinina sérica era de 5,73 mg/dL, sugerindo DRET. Considerando esses relatórios, alguns pacientes com TTP congênita podem ter níveis persistentemente baixos de C3 que podem estar associados a um pior prognóstico renal. Os achados em nosso caso parecem apoiar essa hipótese. Se um nível de C3 persistentemente deprimido e um nível normal de C4, indicando ativação seletiva da via alternativa, é uma das causas de TTP grave, o anticorpo monoclonal anti-C5 eculizumabe pode ser um tratamento eficaz para TTP refratária. De fato, Chapin et al. [] relataram que o eculizumabe foi eficaz para TTP refratária, então o uso de eculizumabe pode ter sido uma boa opção de tratamento no nosso caso.