Em Dezembro de 2013, um homem de 64 anos foi hospitalizado devido a agravamento da astenia e dor abdominal. O histórico médico passado incluiu um carcinoma renal de células claras pT1 pN0 cM0 tratado cirurgicamente em 2005 e uma ressecção reto-sigmoide para um adenoma tubular de baixo grau no cólon em 2008. O histórico familiar foi positivo para tumores cerebrais e hematológicos não especificados em familiares de 2º grau. Durante a admissão como paciente internado numa Unidade de Medicina Geral de um hospital comunitário, os exames de sangue revelaram anemia microcítica grau 2, e a radiografia abdominal mostrou sinais de sub-oclusão. A colonoscopia revelou uma lesão neoplásica do lado direito. Uma biópsia documentou um adenocarcinoma com um componente mucinoso. A tomografia computadorizada (TC) total do corpo, incluindo o pescoço, tórax, abdômen e pelve, mostrou espessamento da parede intestinal direita e nódulos peritoneais difusos com diâmetro máximo de até 6 cm. Em Dezembro de 2013, o paciente foi submetido a uma hemicolectomia direita paliativa e a uma ressecção diagnóstica de um nódulo peritoneal, esta última apenas com uma intenção diagnóstica e confirmatória. A figura resume o curso clínico completo ao longo do tempo. O exame patológico bruto descreveu uma massa de 9 cm que obstruía completamente o lúmen do cólon. Os relatórios patológicos confirmaram o diagnóstico de um adenocarcinoma com a presença de áreas fenotípicas heterogéneas de diferenciação mucinosa (40% da área neoplásica) e de anel de sinete (pT4 pN2b [7 linfonodos metastáticos de 10 examinados], pM1c; estádio IVC). O teste molecular de rotina mostrou uma mutação G12D KRAS, enquanto os genes NRAS, BRAF e PIK3CA mostraram um estado selvagem (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Itália). A reavaliação pós-operativa total do corpo por TAC confirmou a presença de grandes nódulos peritoneais (no abdômen inferior direito, superior esquerdo e inferior), enquanto não foram detectadas outras lesões. Os níveis de CEA e CA19.9 estavam dentro dos valores normais. Em fevereiro de 2014, o paciente começou a tomar FOLFIRI mais bevacizumab. A tolerância foi boa, e uma resposta parcial foi documentada na primeira reavaliação após 4 ciclos. Um total de 12 ciclos de terapia foram entregues com reavaliação radiológica regular a cada 8 semanas, confirmando uma resposta inicial. Em setembro do mesmo ano, um TAC mostrou uma clara progressão peritoneal da doença com o alargamento de lesões conhecidas e o aparecimento de novas lesões. A segunda linha de tratamento com FOLFOX foi então iniciada em Novembro de 2014. Apesar de uma boa tolerância e sem reduções ou atrasos no tratamento, em Janeiro de 2015, uma reavaliação por TAC revelou doença progressiva com aumentos dimensionais nos nódulos localizados na parede abdominal anterior e aparecimento de nódulos linfáticos retroperitoneais. Após uma extensa discussão sobre opções de tratamento adicionais, os médicos responsáveis recomendaram apenas o melhor tratamento de suporte. O paciente foi encaminhado ao nosso Centro de Câncer em maio de 2015. Para completar a avaliação molecular do tumor, o status MMR foi examinado. A análise imuno-histoquímica da proteína MMR (isto é, MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6; Dako, Glostrup, Dinamarca) [] do tumor do cólon do lado direito mostrou um padrão incomum de grandes áreas (quase 50% do tumor) de dMMR caracterizado pela perda completa da coexistência MLH1/PMS2 acoplada com áreas com imunorreatividade MLH1/PMS2 retida. Com base na excepcionalidade da descoberta, as diferentes áreas foram macrodissecadas e testadas separadamente para MSI (kit Titano, Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Itália), confirmando os resultados anteriores de imuno-histoquímica (IHC). Para dar uma descrição clara e abrangente do caso, a IHC e as análises moleculares foram também realizadas na primeira biópsia endoscópica e no nódulo metastático peritoneal. A biópsia endoscópica mostrou um padrão homogéneo de proficiência em MMR (pMMR), enquanto a lesão peritoneal mostrou a perda completa de MLH1/PMS2. Mais uma vez, o teste MSI confirmou o estatuto de estabilidade microsatélite (MSS) da biópsia e o estatuto MSI elevado do nódulo peritoneal. Caracterizámos ainda a paisagem molecular desta heterogeneidade MMR através da realização de uma análise integrada WGS e RNA-seq (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) em áreas microdissecadas do tumor de acordo com os seus diferentes estados MMR/MSI. Ambos os componentes apresentaram a mutação p.G12D KRAS e um estado CMS2 de acordo com a classificação proposta por Guinney e colegas []. O componente dMMR apresentou uma carga mutacional exónica tumoral elevada (TMB) com 11.0 mutações por megabase, 0.78% loci instáveis (que correspondem a um estado microsatélite instável), e uma expressão elevada de IDO, CTLA-4 e PD-1 (Ficheiro adicional). O componente pMMR apresentou uma carga mutacional exónica tumoral baixa (TMB) com 5.2 mutações por megabase, 5.4% loci instáveis (que correspondem a um estado MSS), e uma expressão elevada de IDO e TIM-3 (Ficheiro adicional). Não foram identificadas mutações genéticas MMR (tumorais ou germinais), levando à consideração de perda de proteína devido a metilação do promotor MLH1. Considerando o elevado estatuto de MSI da amostra metastática, o painel de tumores multidisciplinar decidiu iniciar o tratamento com um ICI, ipilimumab 1 mg/kg mais nivolumab 3 mg/kg a cada 3 semanas em Junho de 2015. Após 4 ciclos, a TAC tórax-abdómen revelou uma redução de 32% nos diâmetros das lesões alvo, ou seja, uma resposta parcial de acordo com os critérios RECIST 1.1. Desde então, o paciente continuou com a monoterapia nivolumab a cada 2 semanas. Não ocorreram eventos adversos. Em Novembro de 2018, após 84 ciclos e 41 meses de controlo da doença, a TAC revelou um aumento dimensional no nódulo peritoneal antero-inferior esquerdo (85 vs 69 mm), que foi re-biopsiado e apresentou um estatuto dMMR/MSI-high. Após a progressão da doença durante o tratamento com ICI, o paciente iniciou o tratamento com regorafenib. Ele apresentou uma boa tolerância subjetiva, sem relato de efeitos colaterais, sem alterações nos testes laboratoriais e uma melhora no ECOG PS (de 1 para 0). Na reavaliação da tomografia computadorizada de tórax-abdome após 8 semanas de tratamento, os dois nódulos inferiores bilaterais do peritônio apresentaram diâmetros reduzidos (42 vs. 50 mm e 40 vs. 85 mm, respectivamente), e os nódulos ligados à junção reto-sigmóide apresentaram sinais de escavação compatíveis com o processo necrótico. No momento da redação do presente relatório, o tratamento com regorafenib ainda está em curso.