A paciente era uma mulher de 45 anos que recebeu uma pancreatectomia distal com esplenectomia para uma grande massa, massa sólida encapsulada com componentes císticos (medindo 100 × 70 mm) no corpo e cauda do pâncreas no hospital local em 10 de março de 2010. O exame histológico estabeleceu o diagnóstico presuntivo de um tumor neuroendócrino pancreático bem diferenciado (pNET). A análise imuno-histoquímica mostrou coloração positiva para sinaptofisina (Syn) e negativa para citoqueratina (CK), e cromogranina A (CgA). Não foi administrada terapia adjuvante. Metastasectomia das lesões (tamanho máximo de 50 × 40 cm) no remanescente pancreático e peritônio adjacente foi realizada com dissecção de linfonodos em 3 de março de 2014. O diagnóstico revisado foi metástases de pNET de baixo grau acompanhadas por imunofenótipo SPN. A amostra foi positiva para Syn, CD56, vimentina, receptor de progesterona (PR), e β-catenina, enquanto negativa para CgA. A segunda metastasectomia foi realizada para remover nódulos recorrentes da glândula adrenal esquerda (tamanho máximo de 20 × 15 cm) em 8 de janeiro de 2015 (). Durante os 10 meses seguintes, a paciente sofreu algumas recorrências metastáticas adicionais (tamanho máximo de 55 × 35 cm) na sua glândula adrenal esquerda e no peritoneu () antes da sua primeira visita ao nosso hospital a 17 de Novembro de 2015. A paciente participou num estudo clínico a nível nacional, aprovado pelo nosso hospital, para avaliar a eficácia e segurança do sunitinib no tratamento de pNET metastático em janeiro de 2016. Entretanto, as características patológicas dos tumores das três primeiras operações foram cuidadosamente revistas nas lâminas de vidro e nos blocos de parafina pelos nossos próprios patologistas. Todos os tumores foram compostos por células poliédricas monomórficas com núcleos hialinizados. As células neoplásicas foram discóticas com núcleos redondos a ovais. As figuras mitóticas foram raras. O padrão de crescimento do tumor foi heterogéneo, com uma combinação de estruturas pseudocísticas e sólidas em proporções variáveis, mesmo no tumor primário. A invasão vascular esparsa foi encontrada no tumor primário com índice Ki67 <1%. A análise imuno-histoquímica incluindo CD-56, PR, CD10, E-cadherina e β-catenina foi re-realizada nos tumores primários e recorrentes. Todos os tumores foram imunopositivos para β-catenina (núcleos), CD10, vimentina, PR e Syn e imunonegativos para E-cadherina. De acordo com dados recentemente publicados, uma expressão particular de paranucleares pontuais de CD99 parece ser altamente exclusiva para SPN, e este padrão de coloração distintivo esteve presente neste caso. Mesmo no tumor primário, a expressão de CD99 foi pontual e positiva granulada no citoplasma (3+). CD99 acompanhada por β-catenina definitivamente estabeleceu o diagnóstico de SPN no caso (). A paciente foi finalmente diagnosticada com um SPN pancreático metastático com potencial maligno de baixo grau. Rejeitou a reoperação por recear danos de múltiplas cirurgias. De acordo com o RECIST 1.1 (critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos), os tumores metastáticos abdominais da paciente estavam num estado estável, e dado que os pacientes não tinham quaisquer comorbidades graves enquanto tomavam sunitinib, a paciente continuou a terapia alvo durante os 2 anos seguintes. No primeiro trimestre de 2018, o paciente apresentou algumas novas lesões metastáticas no peritoneu, na pelve e no retroperitoneu, e as lesões anteriores aumentaram significativamente (). Para obter as características evolutivas do fenótipo imunológico do tumor, foi realizada uma metastasectomia da maior lesão peritoneal (tamanho máximo de 75 × 55 cm) em 18 de abril de 2018. A análise patológica confirmou a natureza metastática do SPN como capsular com muito poucas invasões capsulares e vasculares (). Grosseiramente, a secção transversal do tumor metastático peritoneal revelou uma massa redonda, bem demarcada, com 75 × 50 mm, que consistia numa componente mista contendo hemorragia focal. O tumor apresentava crescimento anidrido-difuso de células monomórficas mais mal coesas com atrofia nuclear dispersa e hastes fibrovasculares, nas quais a mitose era escassa com o índice Ki-67 de 5-10%. As características citológicas incluíam também material claro mixoide característico que rodeava as papilas, a presença de células cercariformes e uma figura mitótica dispersa. Observou-se degenerescência cística regional e hemorragia. Foram observadas áreas sólidas focais que se estendiam para o tecido adiposo circundante com invasão capsular e vascular proeminente. Não se encontrou atrofia nuclear significativa, necrose abundante ou taxa mitótica elevada. A lesão apresentava características imunohistoquímicas típicas para SPN, tais como a expressão nuclear de β-catenina, expressão semelhante a pontos paranucleares de CD-99, resultados positivos para CD10 (região focal, 3+), vimentina e PR. É interessante notar que Syn foi positivo como sempre, desde os tumores primários até aos tumores recorrentes. Por pressupor a existência de metástases peritoneais disseminadas, foi realizada uma metastasectomia alargada para remover o rim esquerdo, a glândula adrenal esquerda, o músculo diafragma parcial, os nódulos hepáticos pequenos, vários nódulos peritoneais e os nódulos pélvicos num hospital externo a 21 de agosto de 2018. Dois meses após a cirurgia, a paciente apresentou uma nova lesão metastática no lobo hepático direito. Ela foi novamente internada no nosso hospital. A tomografia computadorizada (TC) revelou uma massa sólida bem definida, encapsulada no fígado, com componentes císticos, mas sem calcificação (tamanho máximo de 52 × 36 cm,). O DNA genômico foi isolado de tecido parafina-incluído, fixado em formalina, para sequenciamento de próxima geração (NGS) pelo analisador genômico Illumina. A paciente foi positiva para as mutações pontuais CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) e PTEN c.379G>A (p.G127R), com uma mutação na linha germinativa em FANCD2 c.888+1G>T. Em 28 de dezembro de 2018, a paciente iniciou o tratamento com everolimus para tratar as mutações de PTEN. A avaliação da resposta foi realizada por meio de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), a cada 12 semanas de terapia, de acordo com os critérios RECIST 1.1. Atualmente, a paciente não parece ter nenhum desconforto sério, exceto para vasculite cutânea grau 1. Ela está bem e sem sinais de progressão da doença. O exame de ressonância magnética de acompanhamento em série em março de 2020 () e outubro de 2020 () mostrou que o tumor da paciente havia se resolvido parcialmente e permaneceu estável por mais de 22 meses após o tratamento alvo com everolimus. Foi também observado que o fenótipo imune do tumor pode ter um certo grau de características evolutivas ao longo do tempo (). Em conformidade com as alterações imuno-histoquímicas, subdividimos as lesões em lesões metastáticas precoces (primeira a terceira operações) e tardias (quarta a quinta). Nas lesões metastáticas precoces, os tumores quase não tinham invasão capsular ou vascular com uma imuno-coragem de β-catenina (núcleos, +) fraca. O índice de marcação Ki-67 também foi muito baixo (<1%). Nas lesões tardias, foram observadas características histológicas malignas, tais como infiltração peritumoral no tecido adiposo (a partir da quarta lesão) e no órgão, invasão capsular e vascular proeminente (). A amostra foi fortemente positiva para imuno-coragem de β-catenina (núcleos, +++, ). Além disso, o índice médio de marcação Ki-67 aumentou acentuadamente (3%, 5-10%, e 15% na terceira, quarta, e quinta lesões metastáticas, respetivamente).