Uma mulher de 26 anos de idade foi internada no hospital devido a febre. Foi-lhe diagnosticada a doença de von Willebrandt na infância e tinha sido submetida a mastoplastia aditiva em 2000. Foi-lhe diagnosticada a doença bipolar quando tinha 16 anos de idade e tinha tomado escitalopram e lamotrigina 30 dias antes do início da febre. Este tratamento foi interrompido após 4 dias de febre. Doze dias antes da admissão no hospital apresentou febre (máximo: 39.5°C), astenia, náusea, mialgia e artralgia, e foi tratada com cefixime 400 mg bid. Após a terceira dose, apareceu uma erupção cutânea sistémica e com comichão. Foi então tratada com betametasona 1 mg e fenoxifenadina 120 mg durante um dia, 11 dias antes da admissão no hospital. A febre e outros sintomas persistiram apesar do tratamento com antibióticos e corticosteroides. Foi então tratada com azitromicina 500 mg qd durante 3 dias. Ao ser admitida no hospital, queixou-se dos sintomas acima referidos. O exame médico revelou um exantema maculo-papular no rosto, pescoço, tronco e membros superiores e inferiores; nódulos linfáticos duros e sensíveis com 2-3 cm de diâmetro, bilateralmente, na região retronucal, latero-cervical, inguinal e axilar; hepatomegalia. Os resultados laboratoriais revelaram leucocitose eosinófila (31.770/mmc; 18% eosinófilos); aumento dos linfócitos T CD4 e CD8 (CD4 = 3.674/mmc e CD8 = 5.759/mmc); níveis elevados de aminotransferases (alanina aminotransferase [ALT] e aspartato aminotransferase [AST] 19 e 14 vezes superiores aos valores normais, respetivamente); níveis elevados de bilirrubina (2.84 mg/dL); e níveis baixos de protrombina (39%). Os marcadores para o vírus da hepatite A, hepatite B, hepatite C foram negativos. Os anticorpos imunoglobulina-M contra o herpesvirus I e II, vírus Epstein Barr (EBV), citomegalovirus (CMV), rubéola, adenovírus, coxsackievirus, influenza A/B, parainfluenza, anticorpos contra Borrelia burgdoferi, Rickettsia conori, Rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum foram negativos, assim como a serologia de Vidal-Wright. A cultura de sangue, faringe, urina, fezes e exame parasitológico de fezes não revelaram infeção. Os anticorpos antinucleares e as hormonas tiroideias foram normais. O exame patológico dos gânglios axilares direitos não revelou malignidade. O número de células T maduras e de células dendríticas (positivas para a proteína S-100 e CD 68) aumentou; por outro lado, as áreas dependentes de células B (positivas para CD 20) foram escassas e confinadas ao córtex, e havia alguns eosinófilos. Notável foi a presença de células espumosas e hidrópicas, como se vê na linfadenopatia induzida por material inerte, como o silício. O exame da medula óssea não foi significativo, e a cultura de sangue da medula óssea foi negativa. A análise computadorizada revelou hepatomegalia e nenhum outro sinal patológico. No dia 2 após a admissão no hospital, devido à deterioração do estado geral do paciente, foram iniciados o tratamento empírico com betametasona 8 mg i.v. e aciclovir 250 mg i.v. a cada 8 horas durante 8 dias, juntamente com infusões de plasma fresco congelado, soluções fisiológicas e inibidores da bomba de prótons. Este tratamento resultou numa ligeira melhoria dos sintomas. Após 5 dias de tratamento, reduzimos os esteróides de 8 mg para 3 mg i.v. numa semana. Isto foi associado a uma recaída da febre e a um aumento dos níveis de aminotransferases e eosinófilos. Diagnóstico diferencial envolveu doenças linfoproliferativas, doenças autoimunes/vasculite, doenças infecciosas e reações alérgicas a drogas. No dia 11 após a admissão no hospital, realizámos um teste de IgG e IgM anti-herpesvirus 6 humano que foi positivo e um teste de ADN do herpesvirus 6 humano (PCR em tempo real) no sangue que foi positivo (8590 cp/mL). Suspeitamos de uma doença única que incluía todas estas doenças, nomeadamente a Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Fármacos (DIHS), também chamada síndrome de reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), síndrome de hipersensibilidade anticonvulsiva (AHS), ou pseudo-linfoma induzido por fármacos. Com base nos critérios de diagnóstico (ver abaixo), fizemos um diagnóstico de DIHS e prescrevemos prednisona 50 mg/dia. Catorze dias após a admissão no hospital, a febre regrediu e houve uma melhoria dos parâmetros clínicos e laboratoriais. A redução gradual dos corticosteroides foi muito lenta (5% a cada 2 semanas). A viremia do herpesvirus 6 humano tornou-se negativa após 50 dias de tratamento com prednisona. Atualmente, 18 meses após a hospitalização, todos os parâmetros são normais e o estado geral do paciente é bom. Os elementos necessários para DIHS são: (1) a droga; (2) o vírus; e (3) a sua interação com o sistema imunitário. As drogas associadas a DIHS incluem vários medicamentos antiepilépticos (ver acima). No entanto, foi relatada uma sensibilidade cruzada entre agentes antiepilépticos e antidepressivos tricíclicos [] ou entre diferentes anticonvulsivos aromáticos [] no contexto de DIHS. Foi correlacionada uma predisposição genética para DIHS. Os anticonvulsivos aromáticos (fenitoína, fenobarbital e carbamazepina) são metabolizados parcialmente pelo sistema do citocromo P-450 para um epóxido aromático reativo. Os pacientes com DIHS têm um defeito deste sistema de desintoxicação, o que sugere que um metabolito reativo ou um nível elevado dos medicamentos desempenham um papel no desencadeamento da resposta imunitária [,]. Os familiares dos pacientes com DIHS têm este defeito de desintoxicação, e podem, portanto, estar em maior risco de DIHS. A desintoxicação anormal da fenitoína é considerada herdada de forma co-dominante autossómica [] A DIHS tem sido associada à infecção por HHV-6 []. A síndrome tem também sido associada à reativação de outros membros da família dos herpesvírus [], Herpesvírus Humano 7 (HHV-7) [], EBV [] e CMV []. Os herpesvírus podem reativar-se na DIHS numa ordem sequencial, como ocorre na doença de enxerto contra hospedeiro [,]. Como é adquirido o HHV-6? O HHV-6 infecta quase todos os humanos até aos 2 anos de idade. A maioria das infeções surge através da troca de saliva infetada durante os primeiros anos de vida, embora a transmissão perinatal também possa ocorrer. Foi recentemente demonstrado que o ADN do HHV-6 pode ser integrado cromossomicamente no ADN do hospedeiro, e pensa-se que o HHV-6 integrado cromossomicamente é o principal modo de infeção congénita. Isto foi demonstrado também no contexto da DIHS. Está bem estabelecido que as infecções virais e a alergia a medicamentos são as características definidoras da DIHS; no entanto, qual é a condição que é a causa e qual é o efeito? O gatilho pode ser uma reação alérgica ao medicamento causador que estimula as células T []. A estimulação das células T leva à reativação do genoma viral do herpesvírus abrigado nas células T. Isso explicaria a cascata de reativação do herpesvírus na DIHS [,]. Alternativamente, a DIHS pode ser desencadeada pela reativação do herpesvírus, que é clinicamente silenciosa. As células T estimuladas pelo vírus podem reagir de forma cruzada com o medicamento, levando à expansão de células T específicas. Posteriormente, o HHV-6 pode reativar vírus heterólogos, como foi demonstrado in vitro []. A relação temporal entre o início da terapia e o início da DIHS (de 3 semanas a 3 meses) sugere que o vírus não desempenha um papel primário na síndrome. Portanto, favorecemos uma patogênese de reação alérgica primária. Immunologicamente, pacientes com DIHS têm diminuição dos níveis totais de IgG, IgA e IgM e linfócitos B no início da doença [,], enquanto há uma expansão de linfócitos T de memória que reagem com a droga e o vírus. É notável que o teste de transformação de linfócitos, que é usado para diagnosticar respostas de células T específicas de drogas no ambiente clínico, é negativo na primeira semana após o início da DIHS e continua sendo negativo em 90% dos pacientes 2 semanas após o início da doença [] O teste se torna positivo 5-7 semanas após o início da doença. Estes resultados podem ser devidos à expansão de linfócitos T reguladores (que suprimem a proliferação de linfócitos T de memória) nos estágios iniciais da doença e sua subsequente diminuição via apoptose [] Várias citocinas são aumentadas durante a DIHS. Em particular, os níveis de TNF-alfa e IL-6, que são citocinas inflamatórias típicas, são elevados na DIHS antes da infecção por HHV-6 [] Interessantemente, os níveis de IL-6 se tornam indetectáveis durante a infecção viral e aumentam novamente após a infecção na maioria dos pacientes [] O primeiro sintoma de DIHS é a febre, que é frequentemente alta (38-40°C) e é seguida por eritema macular, com coceira, irregular (muitas vezes com acentuação folicular) que pode se tornar confluente. A erupção cutânea começa no rosto, tronco superior e extremidades superiores. Em alguns casos, especialmente quando a droga causadora não é descontinuada, ocorre uma dermatite exfoliativa grave. A linfadenopatia sensível (limitada a nódulos cervicais ou generalizada) está frequentemente presente. O envolvimento hepático é comum: hepatomegalia e esplenomegalia são frequentemente encontradas no exame clínico. O inchaço bilateral das glândulas salivares com xerostomia tem sido frequentemente relatado. Uma característica típica de DIHS é um agravamento paradoxal dos sintomas após a retirada da droga causadora []. Os dados laboratoriais são úteis no diagnóstico de DIHS: leucocitose com eosinofilia e aumento atípico da contagem de linfócitos são achados comuns. Tanto as células CD4 como CD8 estão aumentadas em pacientes com DIHS. Similarmente, os níveis de ALT estão aumentados na maioria dos pacientes, e a hepatite é frequentemente anictérica. O envolvimento renal é menos comum. Inclui nefrite tubulointersticial e angite necrotizante granulomatosa []. Os níveis de IgG, IgA e IgM no soro estão frequentemente diminuídos. Outra característica laboratorial importante é a presença de ADN de HHV-6 (por PCR) e IgM contra HHV-6 no soro. A taxa de mortalidade de DIHS é de 20% [] e está associada a idade avançada, envolvimento renal, hepatite com icterícia e reativação de CMV. Em contraste, a reativação de EBV está associada a uma forma mais branda da doença. No entanto, nestes últimos casos, existe uma taxa mais elevada de desenvolvimento de doenças autoimunes, tais como diabetes mellitus tipo 1 [] e hipotiroidismo autoimune []. Estas doenças autoimunes podem ocorrer mesmo vários anos após a resolução de DIHS. As complicações são raras; incluem encefalite límbica, doenças da tiróide, falência renal, síndrome de secreção inadequada de hormona antidiurética [], rutura do baço [], colite eosinofílica [], esofagite eosinofílica [], e miocardite []. Um relatório recente descreveu um caso de enterocolite letal associada a reativação de CMV no contexto de DIHS []. Embora os sintomas individuais de DIHS não sejam específicos e possam sugerir outra doença (por exemplo, doença linfoproliferativa, conectivite, etc.), a sua combinação associada a uma infeção por HHV-6 e o uso concomitante de um medicamento pode indicar o diagnóstico. Um grupo japonês elaborou uma lista de critérios para um diagnóstico de DIHS [,] que inclui: 1. Erupção maculo-papular que se desenvolve >3 semanas após o início da terapia com um número limitado de medicamentos; 2. Sintomas clínicos prolongados após a interrupção do medicamento causador; 3. Febre (>38°C); 4. Hepatite (ALT >100 U/L) ou envolvimento renal; 5. Anormalidades leucocíticas (a. Leucocitose (>11 × 109/L), b. Leucocitose atípica (>5%), c. Eosinocitose (1.5 × 109/L)); 6. Linfadenopatia; 7. Reativação de HHV-6. A presença de 7 critérios é indicativa de DIHS típico. A presença de 5 critérios é indicativa de DIHS atípico [,] A reativação do HHV-6 ou de outros herpesvírus pode ser avaliada por PCR ou por IgM específica. No entanto, como as infecções por herpesvírus associadas a DIHS representam provavelmente reativações de latência, a maioria dos pacientes provavelmente expressaria IgM específica num período de tempo relativamente curto (uma vez que a resposta secundária das células T auxiliares entra em ação mais rapidamente, levando a uma conversão de isótipo mais rápida para os linfócitos B recém-surgidos que circulam). Além disso, é de salientar que, no decurso de DIHS, ocorre uma diminuição dramática na produção de imunoglobulina []. Por conseguinte, a PCR parece ser um marcador mais fiável para a atividade atual do herpesvírus do que a IgM específica. A DIHS é tratada com corticosteroides orais (1-1,5 mg/kg de peso corporal/dia). É de notar que a redução rápida de corticosteroides está associada com a reativação da síndrome [] como ocorreu no nosso paciente. A IgG intravenosa e a troca de plasma têm sido bem sucedidas em casos em que a doença não regrediu com corticosteroides []. A IgG intravenosa pode atuar formando complexos imunes que bloqueiam os receptores Fc da IgG, neutralizando os autoanticorpos e controlando a infecção viral. Em alguns casos relatados, a N-acetilcisteína foi usada com sucesso junto com a imunoglobulina [].