A paciente de 14 anos de idade foi tratada por anemia durante 12 anos e convulsões intermitentes durante 11 anos. A criança foi entregue por cesariana na 39ª semana de gestação devido a sofrimento intrauterino, peso ao nascer: 2850 g (-1SD). Ela foi G3P1, G1 e G2 foram abortados, ambos os pais estavam saudáveis. Aos 6 meses, a criança podia sentar-se, aos 12 meses, podia ficar de pé. Aos 15 meses, a criança podia andar com assistência e falar palavras simples aos 24 meses. Após a idade de dois anos, a criança desenvolve gradualmente uma regressão da linguagem, é incapaz de falar e só consegue entender instruções simples. O histórico familiar foi negativo em relação a doenças hereditárias e congénitas. Aos 2 anos de idade, a criança foi internada com uma infecção respiratória e convulsões. Foi-lhe diagnosticada anemia (hemoglobina 42 g/L, intervalo de referência 110-160), com um fraco desenvolvimento psicomotor, sem sinais óbvios de hemorragia cutânea ou mucosa, sem vómitos e episódios convulsivos transitórios após choro e agitação. A aspiração da medula óssea revelou uma proliferação ativa da medula óssea, com uma relação granulócitos/glóbulos vermelhos significativamente elevada, uma proliferação granulocítica ativa, uma proliferação de linhagem vermelha significativamente diminuída e uma proliferação de linhagem gigante significativamente aumentada. A biópsia da medula óssea revela uma granulopoiese ativa com uma proliferação de linhagem vermelha suprimida. Ressonância magnética da cabeça: displasia cerebral, sinal anormal dos gânglios basais em ambos os lados. A criança foi inicialmente diagnosticada com aplasia de células vermelhas do sangue e foi dispensada após receber uma dose elevada de terapia intravenosa de gamaglobulina e apoio com transfusão de células vermelhas do sangue, com uma melhoria temporária dos sintomas de anemia (hemoglobina 112 g/L), mas a hemoglobina da criança não foi mantida. O hematologista sugeriu que a criança recebesse terapia com ciclosporina, mas não funcionou. A causa da anemia não pôde ser determinada apesar de várias aspirações da medula óssea. A criança ainda necessitava de transfusões mensais de células vermelhas do sangue para manter níveis de hemoglobina próximos do normal. Devido à severa perda de visão, a criança foi diagnosticada com cataratas bilaterais aos 6 anos de idade, tratada com cirurgia de emulsão de ultrassom de catarata, e a terapia com ciclosporina foi descontinuada. Quando a criança tinha 6 anos de idade, os seus episódios convulsivos tornaram-se mais frequentes, aumentando de 3 para 4 por ano para 1-2 por mês, e o seu hematologista aconselhou-a a consultar um endocrinologista. Hipocalcemia (1.26 mmol/L, intervalo de referência 2.20-2.75), hiperfosfatemia (2.41 mmol/L, intervalo de referência 0.84-1.85), e hipoparatiroidismo (0.53 pmol/L, intervalo de referência 1.58-6.83) foram detectados no momento da consulta. A tomografia computadorizada craniana e a imagem 3D revelaram plenitude ventricular lateral bilateral, matéria branca cerebral reduzida, sulcos alargados, e hipoplasia cerebral. A região dos gânglios basais tinha cálcio lamelar bilateral simétrico e a placa do osso do crânio tinha espessado. Foi-lhe diagnosticado hipoparatiroidismo e foi-lhe dado cálcio oral diário (1.5 g/d) e calcitriol (0.5 ug/d) para manter os níveis de cálcio e fósforo estáveis. A criança estava livre de convulsões após receber cálcio e calcitriol regulares, mas ainda tinha claudicação intermitente e tinha sofrido várias fraturas inesperadas. Como a anemia não melhorou, a criança necessitou de transfusões regulares de glóbulos vermelhos, e a sua concentração de ferritina aumentou e atingiu 3900 ng/ml (intervalo de referência 11-306,8 ng/ml). Preocupados com o elevado nível de ferritina da criança, bem como com o crescimento e a retardação esquelética e a falta de desenvolvimento sexual, os pais da paciente procuraram o aconselhamento de um endocrinologista e submeteram-se a um teste de sequenciamento de genes de todo o genoma quando a criança tinha 13,5 anos de idade. No ADN genómico de sangue total da criança, foram identificadas duas variantes heterozigóticas do gene IARS2: p.Arg817His da mãe da criança e p.Leu838Phefs*69 do pai da criança (). De acordo com as diretrizes do ACMG, esta variante foi classificada como uma variante patogénica provável. A causa da anemia da criança não apoiou a aplasia de glóbulos vermelhos puras, e o metabolismo do ferro anormal foi clinicamente suspeito, por isso realizámos uma aspiração da medula óssea e uma tintura de ferro da medula óssea quando a criança tinha 13,5 anos de idade. Os resultados da análise da medula óssea indicaram que a medula óssea estava a proliferar ativamente, com um aumento significativo da proporção de granulócitos para glóbulos vermelhos. A linhagem granulocítica estava a proliferar ativamente, com células de todos os estádios visíveis, e a morfologia era na maior parte normal, com eosinófilos visíveis. A linhagem vermelha era hipoproliferativa, com eritrócitos juvenis de fase intermédia a fase tardia predominantes, e a área central de eritrócitos maduros foi significativamente alargada. A tintura de ferro externa foi (+++) (+++) (+++) (+++) (+++) e a tintura de ferro interna foi (-) 50%, (+) 8%, (++) 12%, (+++) 25%, (+++) 25% e granulócitos de ferro em forma de anel foram observados (). As plaquetas são vistas dispersas ou em grupos quando a linhagem granulocítica prolifera. Como o desenvolvimento intelectual e motor da criança, bem como o seu desenvolvimento sexual, foram severamente atrasados, realizámos uma ressonância magnética da cabeça e da glândula pituitária. De acordo com a ressonância magnética da cabeça + DWI + MRS, o espaço fora da região frontotemporal de ambos os lados alargou-se, a fissura interhemisférica anterior alargou-se, os ventrículos alargaram-se de ambos os lados, e a matéria cinzenta no cérebro diminuiu. As tiras com intensidade de sinal ligeiramente superior foram observadas em T2-FLAIR perto dos cornos posteriores do ventrículo de ambos os lados, mas não foram observados sinais óbvios no resto do cérebro. MRS: NAA/Cr foi 3.879 na glândula basilar direita, e Cho/Cr foi 2.14, mostrando um pico de lactato ligeiramente aumentado. (). A glândula pituitária é achatada e ligeiramente pequena, com uma altura de cerca de 2.60 mm, sem elevação restritiva, sinal pituitário uniforme, e uma área de sinal alto da glândula pituitária posterior; o pedúnculo da glândula é visível, não significativamente alargado, e centralmente localizado. Não houve anormalidade significativa na secção transversal visual ou nos seios cavernosos bilateralmente. Os resultados da ressonância magnética e da TAC do cérebro da paciente de anomalias cerebrais e da glândula pituitária mostraram-se em. A criança foi diagnosticada com uma doença relacionada com o IARS2 caracterizada por hipoparatiroidismo e anemia sideroblástica com base nos resultados dos testes genéticos e na tintura de ferro da glândula pituitária. As variantes recessivas autossómicas do gene IARS2 estão associadas ao desenvolvimento de cataratas, deficiência de hormonas de crescimento, neuropatia sensorial, perda auditiva neurossensorial, e displasia esquelética, CAGSSS (OMIM: 612801) (). No entanto, o fenótipo clínico desta criança não é idêntico aos relatórios anteriores e tem algumas características distintivas. Os resultados laboratoriais nesta criança estão resumidos em. Depois de ser diagnosticado com doença mitocondrial relacionada com IARS2, a criança recebeu terapia de cocktail mitocondrial para ajudar a melhorar a apresentação da doença e a função dos órgãos. A coenzima Q10 (10 mg/kg/dia) e a vitamina B2 (100 mg/d) promovem a produção de energia mitocondrial, ao mesmo tempo que atuam como antioxidantes para prevenir a acumulação de radicais livres nocivos. A vitamina E (10 mg/d) é usada como antioxidante. A L-carnitina (2 g/d) ajuda no transporte de ácidos gordos e melhora a força e o tónus muscular. Para tratar a anemia sideroblástica, foi dada vitamina B6 (90 mg/d) para aumentar a atividade da ALA (ácido aminolevulínico), a utilização de ferro e a síntese de hemoglobina. Os agentes quelantes de ferro foram pensados para ajudar a excreção de ferro, reduzindo a sobrecarga de ferro, e a criança foi eventualmente tratada com deferiprona devido a uma suspeita de alergia a Desirox-500 (erupção cutânea grave). Até agora, a criança recebia diariamente comprimidos orais de deferiprona (1500 mg/d), e embora os níveis de ferritina não tenham voltado ao normal, estavam significativamente mais baixos do que antes do tratamento (de 3900 ng/ml para 2487 ng/ml, intervalo de referência 11-306.8). Devido à falta de melhoria significativa na anemia sideroblástica após três meses de tratamento, a vitamina B6 foi descontinuada. Em uma consulta posterior, descobrimos que, após uma combinação de terapias, incluindo coquetel mitocondrial, calcitriol, suplementos de cálcio e instruções comportamentais e dietéticas, sem retorno de convulsões, seu desempenho cognitivo melhorou marginalmente e ela tinha mais energia do que antes. No entanto, sua função motora continuou a se deteriorar, ela continuou a experimentar claudicação intermitente e até mesmo sofreu uma lesão facial relacionada a queda. Os testes de eletromiografia e velocidade de condução nervosa (EMG/NCV) não revelaram alterações eletromiográficas significativas associadas a danos miogênicos e velocidade de condução nervosa motora e sensorial e amplitude dentro da faixa normal. As articulações do quadril bilateral tinham uma quantidade menor de fluido, mas não havia indicações de destruição óssea, de acordo com uma ressonância magnética. É impossível determinar se a criança está sentindo dor ou vertigem porque ela é incapaz de transmitir adequadamente seus sentimentos. A linha do tempo da progressão da doença é mostrada em.