Uma menina de 3,5 anos de idade, recém diagnosticada com CCHS, foi transferida para o nosso hospital para avaliação adicional. A menina nasceu a termo por cesariana de pais saudáveis não consanguíneos. Desenvolveu insuficiência respiratória durante as primeiras horas de vida, necessitando de ventilação pulmonar constante. As tentativas de extubação foram infrutíferas devido a bradipneia (10-15 respirações por minuto), dessaturações (SpO2 até 60%-75%) e hipercapnia (valores não disponíveis) durante o sono. Após uma das extubações, ocorreu hemorragia pulmonar e foi diagnosticada uma malformação arteriovenosa S4 do pulmão esquerdo numa tomografia computadorizada. A menina desenvolveu convulsões clónicas aos 3 meses de idade, que se resolveram após administração de fenobarbital. Necessitou de ventilação prolongada, as tentativas de extubação foram ainda infrutíferas, com um episódio de paragem cardiorrespiratória, e foi traqueostomizada aos 4 meses de idade. Subsequentemente, não sendo diagnosticada, a menina não foi ventilada de forma apropriada com longos períodos de auto-respiração durante o sono, o que resultou em dessaturações. A decanulação para mascarar a ventilação aos 36 meses falhou devido a intolerância, seguida por uma re-traqueostomia. A respiração espontânea durante o sono foi insuficiente; no entanto, a ventilação foi ainda esporádica. A menina sofreu frequentes pneumonias e traqueites com expectoração sanguinolenta e purulenta. Na ecocardiografia, foram diagnosticados defeito do septo ventricular, defeito do septo atrial de 4 mm e fístula coronária ventricular direita (FCV), que foram considerados hemodinamicamente insignificantes. No entanto, desenvolveu-se insuficiência cardíaca crónica: dilatação das câmaras do coração direito, hipertrofia do ventrículo direito, hipertensão pulmonar (pressão sistólica calculada no ventrículo direito de 70 mmHg), hepatomegalia desenvolvida aos 18 meses de idade e fração de ejeção de 64% a 72% por Teichholz. Aos 42 meses de idade, a fração de ejeção diminuiu para 49% e desenvolveu-se ascite. Episódios de síndrome do seio doente e dissociação atrioventricular com bradicardia (37-51 batimentos por minuto, pausas até 2255 ms) foram diagnosticados pela primeira vez aos 19 meses de idade. Em avaliações posteriores, o ritmo cardíaco melhorou; no entanto, episódios de bradicardia durante o dia persistiram. A menina sofria de constipação desde o nascimento e suspeitava-se de megacólon ou de dolicosigma, devido aos resultados do ultrassom e da irrigografia. Além disso, a trombocitopenia persistiu (80-124 × 10 × 9/L em 12-36 meses). Com a idade de 42 meses, ocorreu o primeiro episódio de convulsões hipoglicêmicas (nível de glicose no sangue de 1,38 mmol/L, sódio de 120 mmol/L e cloreto de 77 mmol/L). O teste genético foi feito apenas aos 3,5 anos de idade. Inicialmente, uma amostra de sangue do paciente foi enviada para um laboratório comercial de testes genéticos para análise de sequenciamento de exoma completo (WES). O WES foi realizado utilizando o kit de enriquecimento alvo SureSelect All Exon V7 (Agilent Technologies, CA, Estados Unidos) e o instrumento Illumina NovaSeq 6000 com uma cobertura média da região alvo de ∼170× (98,8% dos nucleótidos alvo com cobertura >10×). O laboratório forneceu-nos um relatório com os resultados do WES incluindo variantes genéticas possivelmente relacionadas com o fenótipo clínico e achados incidentais secundários em genes recomendados pela ACMG (). Com base nos dados do WES, a menina tem uma variante missense de significado incerto—chr19:g.38993563 G>C, NM_000540.3:c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033)—no gene RYR1, no qual as variantes patogénicas são conhecidas por estarem associadas com a suscetibilidade à hipertermia maligna (OMIM # 145600) mas aparentemente não com uma condição CCHS. Além disso, o WES permitiu-nos revelar uma variante genética rara no gene cardíaco homeobox NKX2-5: chr5:g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). Notavelmente, não foram mencionadas variações PHOX2B no relatório. Em seguida, foi realizada a sequenciação do PHOX2B no Centro de Investigação de Genética Médica, em Moscovo; posteriormente, os resultados foram validados na nossa instituição através da sequenciação bidirecional de Sanger. O procedimento de sequenciação foi realizado utilizando o kit de sequenciação BigDye Terminator (Applied Biosystems) e o Genetic Analyzer AB3100 (Applied Biosystems/Hitachi, Japão). Os iniciadores foram desenhados utilizando a ferramenta NCBI Primer Blast (Gene ID: 8929, NG_008243.1; exão 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; exão 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; exão 3a F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; exão 3b F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). A sequência alvo das regiões codificadoras da proteína PHOX2B permitiu-nos identificar uma nova variante genética heterozigótica no exão 3: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). A duplicação de 57 pb corresponde a 13 repetições de GCN (alanina) mais 6 aminoácidos adjacentes (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Representa uma duplicação sem deslocamento de quadro que leva ao alongamento da proteína (+19 aminoácidos). Ambos os pais clinicamente saudáveis demonstraram uma sequência PHOX2B normal. Após o diagnóstico ter sido feito aos 44 meses, a menina foi transportada para o nosso hospital. À admissão, foi ventilada através de um tubo de traqueostomia 3-5 horas por noite, seguido de despertar e subsequentes tentativas infrutíferas de retomar a ventilação, causadas por uma ventilação excessiva durante o sono REM. A altura da menina era de 87 cm (−3.14 SD), o peso era de 11 kg (−2.55 SD), e a relação peso-altura era de −0.89 SD. O suporte respiratório foi ajustado sob monitorização de tcCO2: taxa ST 25/min, Pi 15 cm H2O, Pimax 21, EPAP 5 cm H2O, FiO2-21%, Tin-0,7 s. A necessidade vital de ventilação mecânica durante o sono foi explicada aos pais. A ecocardiografia mostrou defeito do septo ventricular muscular (2 mm), defeito do septo atrial (2-3 mm), fração de ejeção de 62,5% (por Teichholz) e pressão sistólica da artéria pulmonar de 36 mmHg. No Holter de 48 horas, a frequência cardíaca pareceu normal, mas houve arritmia sinusal com pausas de até 1.248 ms, prolongamento do QTc de até 511 ms e uma diminuição na variabilidade da frequência cardíaca sem aumento noturno no componente de alta frequência da variabilidade. O exame oftalmológico descobriu estrabismo alternante divergente OU e angiopatia retiniana OU. O estado neurológico era o seguinte. A menina mantinha a cabeça erguida o tempo todo, sentava-se e levantava-se sem apoio, caminhava bem, chutava uma bola para a frente e lançava-a com a mão. A menina não podia correr, saltar e subir escadas. A sua compreensão da fala dirigida era total. Usava pinça, segurava a caneta, mas não podia copiar formas (círculo, quadrado, etc.) ou imitar uma linha vertical. O teste de triagem de desenvolvimento de Denver aos 4 anos de idade mostrou MQ = 0.62 (N ≥ 0.75) e DQ = 0.57 (N ≥ 0.7). A sua inervação craniana estava intacta. Tinha hipotonia muscular, com força muscular de 5 pontos nos membros de acordo com a escala MRC (Medical Research Council scale for power of muscle), pé plano valgo. Os reflexos tendinosos eram normais. Não havia sintomas meníngeos e cerebrais. Suspeitou-se de doença de Hirschsprung devido a constipação crônica, um aumento no volume do abdômen (). A irrigação mostrou estreitamento do reto e do cólon sigmóide com pronunciada expansão supra-estenótica (). Foi realizada uma laparoscopia com biópsia do cólon, a histologia mostrou aganglionose, que indica doença de Hirschsprung tipo I. Foi feita uma colostomia no cólon descendente. Após a cirurgia, o inchaço diminuiu e a ventilação melhorou. Cinco meses depois, a menina foi readmitida. A sua altura era de 89 cm (−3.21 SD), o peso era de 14.25 kg (−0.9 SD), e a relação peso-altura era de +1.67 SD. Foi realizada a operação de LS Swenson. Após a cirurgia, as definições de ventilação foram ajustadas com as definições mais baixas necessárias durante o sono REM. A frequência cardíaca normalizou-se com um QTc máximo de 470 ms. Os dados de ecocardiografia melhoraram ligeiramente: fração de ejeção: 64.6% (por Teichholz) e pressão sistólica da artéria pulmonar: 25 mmHg. Outro episódio hipoglicêmico ocorreu aos 48 meses de idade (glicose 2,1-2,35 mmol/L sem distúrbios eletrolíticos). Depois disso, os níveis de glicose foram mantidos sob controle dinâmico; não foram registrados mais episódios hipoglicêmicos. O curso da doença é mostrado em.