Um paciente do sexo masculino de 36 anos de idade veio ao hospital em maio de 2020 com boa saúde e sem histórico pessoal ou familiar de tabagismo. O paciente reclamou que um tumor na glândula parótida direita que havia sido encontrado mais de 3 anos antes havia aumentado gradualmente no início de abril de 2020. A ressonância magnética aprimorada da glândula parótida mostrou múltiplas lesões na glândula parótida direita que poderiam ser consideradas adenocarcinoma (tumor de Warthin). Em 19 de maio de 2020, a ressecção da massa da glândula parótida direita e a ressecção parcial da glândula parótida direita (lobectomia superficial) foram realizadas sob anestesia geral em nosso hospital. Os resultados da consulta patológica do Nono Hospital Popular Afiliado à Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai mostraram carcinoma NUT. Resultados patológicos (): A coloração com hematoxilina e eosina (HE) mostrou que as células tumorais estavam distribuídas em ninhos (). Linfócitos no estroma infiltrados em tiras, semelhantes à estrutura do carcinoma linfoepiteliomatoso (). A forma das células tumorais era irregular. O seu citoplasma era vermelho eosinófilo claro, e os seus núcleos eram grandes. O cariótipo era anormal. Foram vistos alguns nucléolos, e figuras mitóticas foram ocasionalmente vistas (). Resultados da imuno-histoquímica () (): NUT (+); AE1/AE3 (parcial+); EMA (parcial+); p63 (focal+); CK7, CK9, e MUC-1 ligeiramente expressos; células individuais F1i-1 (+); CD56 e Syn (-). Detecção de rearranjo do gene NUT (FISH- Tecido da glândula parótida direita): Rearranjo do gene NUT detectado, (). Diagnóstico: T3N0M0, fase III. A 12 de Junho de 2020, o PET-CT mostrou alterações pós-operatórias na glândula parótida direita. O espessamento do tecido mole profundo da glândula parótida direita foi acompanhado por um aumento focal da captação de FDG, com um diâmetro de aproximadamente 1,5 cm. Havia um adenocarcinoma residual focal após a cirurgia da glândula parótida direita. Por conseguinte, a radioterapia pós-operatória foi realizada no Departamento de Radioterapia, Hospital Renji, afiliado à Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai, a partir de 29 de Junho de 2020, e também foi administrado um regime de quimioterapia TP combinado com a terapia alvo cetuximab (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, infusão intravenosa no primeiro dia, uma vez por semana). Quando o paciente desenvolveu uma erupção cutânea de grau I-II em todo o corpo (especialmente proeminente na pele do nariz) após 2 rondas de tratamento, a terapia alvo foi descontinuada. A 17 de Julho de 2020 e a 24 de Julho de 2020, o paciente recebeu uma terceira e quarta rondas de quimioterapia sem incidentes no nosso departamento. A 30 de Julho de 2020, a MRI do pescoço e os testes de acompanhamento clínico mostraram alterações pós-operatórias na glândula parótida direita; especificamente, a lesão do lobo direito profundo foi significativamente melhorada (menos extensa e menos restrita à difusão) em comparação com a situação em 18 de Junho de 2020. A avaliação da eficácia identificou que o paciente tinha alcançado uma resposta completa (CR), e foram administradas 2 sessões de quimioterapia simultâneas com o regime original (7 de Agosto de 2020 e 14 de Agosto de 2020). O paciente foi subsequentemente seguido clinicamente. Em fevereiro de 2021, um exame físico revelou ocupação do fígado, e a metástase foi considerada. Em março de 2021, o paciente foi ao Hospital Renji para ablação por radiofrequência (RFA) de metástases hepáticas. PET-CT em 26 de março de 2021, sugeriu que a ablação por radiofrequência de metástases hepáticas não esgotou as metástases dos gânglios linfáticos na região hilar. Uma revisão dos resultados de MRI do fígado em 2 de abril de 2021, sugeriu pequenos nódulos na junção dos segmentos hepáticos S5 e S8 e nódulos periportais, e os nódulos mostraram evidências de positividade tumoral. Em 15 de abril de 2021, os resultados do teste de imunohistoquímica PD-L1 mostraram uma pontuação positiva de células tumorais (TPS) <1% e uma pontuação positiva combinada (CPS) <1 (). Em 28 de abril de 2021, a análise genética do tecido parótido direito mostrou o seguinte: estabilidade microsatélite (MSS), carga de mutação tumoral (TMB) de 4 Mut/Mb, e rearranjo do exon 13 do BRD4. Na época, não havia medicamentos clínicos apropriados ou ensaios clínicos baseados nos resultados. Os resultados do TMB sugeriram que o paciente provavelmente não se beneficiaria do tratamento com inibidor do ponto de verificação imune PD-1 ou PD-L1. Em 6 de maio de 2021, a ressonância magnética do abdômen superior e médio foi realizada no Shanghai East Hospital: (1) múltiplas ocupações no fígado, combinadas com o histórico médico do paciente e a mudança na maior lesão no lobo direito após a cirurgia, sugeriram metástase. (2) Havia múltiplos linfonodos aumentados na região hilar e no retroperitônio, e (3) a colecistite crônica e as pedras semelhantes a "lama" na vesícula biliar estavam presentes. A partir de 7 de maio de 2021, dois cursos de quimioterapia alternativa VAC+IE foram concluídos. O esquema específico é o seguinte: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicina 135 mg iv gtt + ciclofosfamida 1,4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamida 2,3 g iv gtt + etoposide 0,1 g iv gtt d1-d3, q21d). Em 28 de julho de 2021, as imagens de ressonância magnética aprimorada do abdômen superior foram revisadas no Shanghai East Hospital, e a avaliação da eficácia sugeriu que não houve melhora. Como tal, o paciente foi recomendado para inscrição em um ensaio clínico. Os resultados de um exame realizado em setembro de 2021 no Xiangya Hospital Central South University mostraram múltiplos nódulos e massas no fígado e múltiplos nódulos linfáticos positivos na área do hilo hepático e no retroperitônio. O diâmetro curto dos maiores nódulos linfáticos era de aproximadamente 37 mm, e o tamanho da massa da parede abdominal anterior direita era de aproximadamente 38x27 mm. Metástase do corpo vertebral T5. Os resultados dos testes genéticos do paciente de 28 de abril de 2021 mostraram o rearranjo do exão 13 do BRD4, e assim, o paciente recebeu 1 comprimido de NHWD-870HCI (um inibidor BET (BETi)) por via oral todos os dias a partir de 20 de setembro de 2021. Em 12 de outubro de 2021, o paciente veio ao nosso departamento com icterícia generalizada da pele e esclera. Em 15 de outubro de 2021, o nosso departamento realizou drenagem colangiográfica transhepática percutânea (PTCD) para reduzir a icterícia. Em 19 de outubro de 2021, o exame mostrou que a doença do paciente estava progredindo rapidamente. Múltiplas massas intra-hepáticas foram significativamente ampliadas e fundidas em uma massa, com o diâmetro máximo de cerca de 102.89 mm. uma massa na parede abdominal anterior direita (45.15 mm), múltiplos linfonodos aumentados no retroperitônio da cavidade abdominal com invasão localizada do pâncreas, e destruição óssea das vértebras torácicas 5 pelo tecido mole circundante (19.45 mm à direita, 10.66 mm à esquerda). Em 21 de outubro de 2021, começamos a terapia óssea com ácido zoledrónico. Em 19 de novembro de 2021, o paciente apresentou paralisia súbita dos membros inferiores, e um exame urgente com tomografia computadorizada sugeriu que o corpo vertebral torácico 4-6 do paciente e metástases acessórias, com uma massa de tecido mole paravertebral, e parte do crescimento no canal espinal, com compressão da medula espinal. Comparado com os resultados da tomografia computadorizada de 19 de outubro de 2021, múltiplas massas intra-hepáticas foram ampliadas e fundidas em uma massa (116.63 mm), e a massa da parede abdominal anterior direita aumentou para 63.15 mm, a metástase das vértebras torácicas 4-6 (aumento para 33.81 mm à direita e 17.59 mm à esquerda). Após comunicação e consentimento com o paciente, o tratamento alvo com lenvatinib de baixa dose (4 mg qd po) foi iniciado a 27 de Novembro de 2021. Após exclusão de contraindicações para utilização, o primeiro curso de imunoterapia com sintilimab 200 mg iv gtt foi realizado a 3 de Dezembro de 2021. A TC com contraste foi realizada a 21 de Dezembro de 2021, para avaliar a eficácia. A TC com contraste mostrou que a massa da parede abdominal anterior direita foi reduzida para 42.60 mm, múltiplas massas intra-hepáticas foram reduzidas para 87.69 mm, e a metástase das vértebras torácicas 4-6 (19.94 mm à direita e 11.47 mm à esquerda). O efeito curativo foi avaliado como PR (). A 24 de Dezembro de 2021, o paciente foi tratado com um segundo curso de sintilimab 200 mg iv gtt. O paciente recebeu um total de 6 cursos do regime combinado de NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab, e a doença foi estável. Em Abril de 2022, a condição do paciente deteriorou-se, e ele parou de receber este regime. A 24 de Junho de 2022, o paciente morreu de falência múltipla de órgãos causada por metástases extensas do carcinoma NUT (). O carcinoma NUT é extremamente raro e altamente invasivo. Atualmente, a etiologia da doença e a sua relação com o tabagismo ou a infeção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) não são claras. Uma revisão da literatura revelou um total de apenas 300 casos de carcinoma NUT da cabeça e pescoço (), e apenas 15 destes casos foram carcinoma NUT da glândula parótida (). Os pacientes com carcinoma NUT da glândula salivar têm idades compreendidas entre os 12 e os 55 anos (idade média de 29 anos) (). O carcinoma NUT progride rapidamente e apresenta um elevado grau de invasão maligna, com uma idade média de sobrevivência de 6 a 9 meses. Oitenta por cento dos pacientes morrem no prazo de 1 ano após um diagnóstico definitivo (). Embora o tratamento padrão para o carcinoma NUT da cabeça e pescoço não tenha sido estabelecido, o tratamento multimodal com quimioterapia sistémica, cirurgia e radioterapia tem sido aplicado clinicamente. A cirurgia é geralmente considerada a melhor escolha e está relacionada com um prognóstico melhorado. Comparado com a radioterapia ou a quimioterapia, a ressecção cirúrgica completa pode melhorar significativamente a taxa de sobrevivência, mas um efeito curativo não é garantido. A maioria dos pacientes ainda necessita de radioterapia ou quimioterapia após a cirurgia (). Em particular, a aplicação de cisplatina, paclitaxel e agentes alquilantes tem conseguido alguns benefícios em estudos clínicos (). A imunoterapia tem sido um avanço importante em tratamentos de cancro nos últimos anos, e tem proporcionado novas estratégias para o tratamento de tumores que prolongam a sobrevivência dos pacientes. No entanto, a imunoterapia tem uma taxa de eficácia baixa, pode levar muito tempo para produzir resultados, e pode resultar em reações mais graves e adversas. Para superar estas deficiências da imunoterapia, a imunoterapia pode ser combinada com outros tratamentos. Estratégias que combinam inibidores de checkpoint imune com fármacos de terapia alvo tornaram-se algumas das estratégias de imunoterapia mais populares nos últimos anos. Depois da doença progredir no nosso paciente, o tratamento com NHWD-870 (BETi) foi iniciado, mas foi observada uma fraca eficácia após 2 ciclos. Estudos têm demonstrado que existem dois agentes que têm como alvo o gene de fusão NUT-BRD4: inibidores da histona desacetilase (HDACis) e BETis. Embora estes dois tipos de agentes alvo tenham uma eficácia inicial, todos os pacientes com carcinoma NUT de cabeça e pescoço tratados com HDACis ou BETis desenvolvem resistência ao fármaco e recorrência durante o tratamento (). O NHWD-870 é um novo tipo de BETi. Alguns investigadores descobriram que o NHWD-870 pode melhorar o microambiente imunológico do tumor e aumentar a eficácia da imunoterapia, bloqueando a interação tumor-macrófago. Estudos têm demonstrado que a combinação de inibidores de pontos de controlo imunitário e BETis pode prolongar o tempo de sobrevivência de animais com melanoma até um ano (). Os BETis têm um efeito melhor quando usados em combinação com anticorpos anti-PD-1/PD-L1 ou outros fármacos alvo. Com base nisso, após 2 ciclos de tratamento com o NHWD-870 em monoterapia, tratámos o paciente com 2 ciclos de um inibidor de PD-1 combinado com um anticorpo anti-PD-1/PD-L1, e foi alcançada uma resposta parcial (PR). Considerando a fraca eficácia do BETi isolado, o paciente recebeu o NHWD-870 + andomizado + um inibidor de PD-1 como tratamento de primeira linha para o carcinoma hepatocelular avançado (HCC). A imunoterapia combinada com terapia alvo tem sido o foco da pesquisa antitumoral nos últimos anos. O estudo KEYNOTE-524 mostrou que a taxa de remissão objetiva (ORR) de pacientes que receberam Keytruda combinado com andomizado (o “cola combinação”) como tratamento de primeira linha para o carcinoma hepatocelular avançado (HCC) foi de 46% (). A ORR de pacientes que receberam o inibidor de checkpoint imune PD-L1 atezolizumab combinado com o fármaco antiangiogénico bevacizumab (“A+T”) como tratamento de primeira linha para o HCC não ressecável foi de 33,2% (). A ORR de pacientes que receberam o sintilimab combinado com bevacizumab como tratamento de primeira linha para o HCC não ressecável ou metastático foi de 23,4% (). No entanto, ainda existe uma falta de compreensão sobre os mecanismos fisiopatológicos básicos da terapia combinada. Alguns estudos têm mostrado que os fármacos antiangiogénicos podem ter um efeito sinérgico com inibidores de checkpoint imune porque podem melhorar o microambiente imune do tumor (). No entanto, o mecanismo específico subjacente à melhoria do microambiente imune do tumor não é claro, e pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares de TKIs de moléculas pequenas multitargetais, como andomizado. Em maio de 2021, uma equipa multidisciplinar do Departamento de Cirurgia Geral, Gastroenterologia e Doenças Infecciosas do Hospital Huashan, afiliado à Universidade Fudan, explicou o mecanismo pelo qual andomizado regula o microambiente imune. Durante o estudo, a equipa descobriu que a expressão de PD-L1 diminuiu em dois pacientes com cancro do fígado que reapareceu num curto período de tempo após a cirurgia, após tomar ranvastinib durante cerca de dois meses. Foi confirmado em experiências em animais e in vitro que andomizado pode efetivamente regular a expressão de PD-L1 em células HCC (). Experimentos subsequentes em animais mostraram que andomizado regulou a expressão de PD-L1, principalmente através da inibição da via de sinalização FGFR4. Para além de ter como alvo o FGFR4, andomizado pode inibir a diferenciação de células T reguladoras (Tregs), bloqueando assim o efeito inibitório das Tregs na terapia com anticorpo monoclonal anti-PD-1 e resultando em efeitos terapêuticos significativamente melhorados. Estes resultados não só fornecem uma melhor compreensão da interação entre fármacos alvo e imunossupressores, mas também estabelecem uma base sólida para a aplicação clínica subsequente de regimes de combinação com fármacos alvo e imunoterapia. Embora a resposta dos pacientes ao andomizado combinado com tratamento com anticorpo monoclonal anti-PD-1 seja excelente, o regime ainda tem um âmbito limitado de aplicação e é mais adequado para pacientes com alta expressão de FGFR4 e infiltração de Treg. No entanto, são necessários ensaios controlados aleatórios de fase III mais rigorosos. O estudo LEAP-005 publicado pela ASCO investigou o uso de andomizado combinado com um anticorpo monoclonal anti-PD-1 como tratamento para múltiplos tumores. Os resultados mostraram que a combinação alcançou bons resultados para múltiplos tumores. Quando usado como terapia de segunda linha para cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), a ORR foi de 33%; quando usado como tratamento de segunda linha para tumores do trato biliar, a taxa de controlo da doença (DCR) atingiu 68%; e quando administrado a pacientes com melanoma resistente a inibidores de PD-1, a OS foi superior a 1 ano. Em resumo, ao rever o tratamento deste caso, a partir dos resultados publicados, podemos ver que o tratamento do anticorpo monoclonal PD-1 combinado com o andomizado mostra um efeito positivo do tratamento em casos de múltiplos tumores. Dado que os estudos pré-clínicos mostraram que BETis e os reguladores do ponto de verificação imunológico têm um efeito sinérgico porque regulam a expressão do ligando do ponto de verificação imunológico PD-L1, administramos o NHWD-870 + andomizado e um inibidor de PD-1. O número de ensaios clínicos que estudam combinações de imunoterapia e imunoterapia alvo está a aumentar. Para pacientes com melanoma BRAFv600 positivo, inoperável ou metastático, a FDA aprovou o primeiro regime de imunoterapia + tripla droga alvo em 30 de julho de 2020: o inibidor de PD-L1 atezolizumab + o inibidor de MEK1/2 cobimetinib + o inibidor de BRAF vemurafenib. Sugerimos que a terapia alvo combinada com imunoterapia que tem benefícios clínicos a longo prazo e a terapia alvo que tem uma taxa de resposta clínica elevada (imunoterapia + tripla droga alvo) é uma escolha ideal para o tratamento de pacientes com tumores raros e/ou refratários e não compromete a segurança do paciente. Ao refletir sobre o processo de tratamento deste caso, lamentamos não termos obtido o tecido patológico da metástase hepática para deteção genética. Além disso, atualmente, muitos preparados alvo, tais como HDACi, BETi e CDK9, estão ainda em ensaios clínicos. A falta de acesso a estes últimos medicamentos para tratamento limita também a possibilidade de mais benefícios para este caso.