Um homem de 34 anos da região de Punjab, na Índia, que imigrou para o Canadá em 2010, desenvolveu um tremor intencional bilateral, que piorou ao longo de 7 anos. Inicialmente, foi diagnosticado como ataxia espinocerebelar. Nos 2 anos anteriores, ele havia experimentado vários distúrbios psiquiátricos progressivos, incluindo depressão grave, ansiedade e instabilidade de humor. Esta constelação de sintomas foi diagnosticada como depressão, transtorno bipolar e transtorno afetivo bipolar, para os quais foram tentados vários estabilizadores de humor, antidepressivos e antipsicóticos, com benefícios limitados, modestos e de curto prazo. No ano seguinte à emigração, o paciente apresentou um rápido declínio no funcionamento global, marcado por um incidente envolvendo uma viagem e uma queda. Ele começou a apresentar instabilidade e desequilíbrio na marcha, rigidez, fala escaneada, disfagia e, eventualmente, episódios de asfixia. Os sintomas neuropsiquiátricos pioraram ao longo de vários meses, à medida que o paciente concomitantemente apresentou inquietação, desinibição sexual, agressão e inadequação social. No verão de 2011, o seu equilíbrio e rigidez tinham-se deteriorado ainda mais, impedindo-o de andar, e levando assim a sua família a procurar uma avaliação médica adicional. Os seus sintomas culminaram num episódio hospitalar de distonia aguda em julho de 2011, levando a uma admissão. No momento da admissão após este episódio, o paciente estava a tomar lítio, quetiapina, propranolol e zopiclona. A história familiar do paciente não revelou consanguinidade conhecida e a única desordem neurológica significativa foi no avô materno do paciente, que faleceu com 62 anos e morreu cerca de 8 meses após o início com um exame de CT de primeira geração que mostrava "atrofia cerebral". Os exames neurológicos da mãe (61 anos), do pai (62 anos) e da irmã mais velha (39 anos) do paciente foram normais, exceto por um leve tremor intencional na mãe. O exame físico revelou sinais vitais normais, mas o paciente estava agitado, com humor lábil e explosões emocionais esporádicas. O exame neurológico detalhado revelou a presença de disartria de varredura, rigidez grave em ambas as extremidades superiores e inferiores, hiperreflexia nos braços e pernas, distonia apendicular, disdiadoquocinesia e ataxia truncal. O exame oftalmológico não revelou anéis de Kayser-Fleischer por fundoscopia; no entanto, o paciente não pôde ser posicionado para um exame com lâmpada de fenda devido à rigidez e tremor severos. Os exames cardíaco, respiratório e abdominal foram notáveis, sem evidência de hepatoesplenomegalia ou ascite. Não houve estigmas de doença hepática aguda ou crônica, e não houve asterixis. A ressonância magnética do cérebro revelou atrofia generalizada, além do "sinal do panda gigante" ao nível do mesencéfalo, consistente com a doença de Wilson. A ultrassonografia abdominal mostrou uma ecogenicidade hepática grosseira e contornos irregulares com uma altura de 10,2 cm na linha médio-clavicular, sugerindo cirrose. A biópsia hepática confirmou fibrose grau 2-3 e ponteamento, com a mancha de Orcein negativa para deposição de cobre (sem medição bioquímica direta). Um exame bioquímico e patológico completo foi negativo para hepatite viral, doença alfa-1 anti-tripsina, hemocromatose e hepatite autoimune. O ecocardiograma mostrou uma fração de ejeção normal sem hipertrofia ou deposição anormal. As investigações bioquímicas de rotina do sangue e da urina estavam dentro dos limites normais, incluindo uma contagem sanguínea completa, painel eletrolítico alargado e testes de função renal. As enzimas hepáticas estavam normais, assim como os testes de função hepática sintética. Os testes de metabolismo do cobre mostraram uma ceruloplasmina sérica marcadamente baixa de 0.05 (normal, > 0.21 g/L), cobre sérico baixo de 3.4 (normal, > 11 μmol/L), e cobre urinário alto de 1.8 (normal, < 0.6 μmol/24 h). O paciente foi então tratado com terapia de quelação padrão e suplementação de zinco. Inicialmente, ele foi iniciado com penicilamina, mas experimentou efeitos adversos comumente descritos de deterioração neurológica grave e febre, o que justificou uma mudança para trienteno, que ele ainda toma juntamente com zinco. O valor de cobre na urina de 24 horas aumentou dez vezes para 17,7 μmol após 3 semanas de quelação. Os problemas psiquiátricos do paciente foram resolvidos em grande parte, mas ele permaneceu com as medicações psicotrópicas mencionadas. Ele fez pequenos ganhos em termos de recuperação da função neurológica, mas permanece mudo, em cadeira de rodas e distônico, apesar da modesta recuperação cognitiva quando avaliado um ano após o início do tratamento. Com base no histórico do paciente de um distúrnio neurológico severamente progressivo com sintomas/sinais de gânglios basais, ataxia e uma apresentação psiquiátrica antecedente, foram considerados diagnósticos de WD ou doença priônica genética, e foi solicitado a análise da sequência de DNA de ATP7B e PRNP. A análise do gene ATP7B foi realizada pelo Laboratório de Serviços Genéticos da Universidade de Chicago, em Chicago, Illinois, através de sequenciamento de Sanger de todos os exons codificadores e limites de introns/exons (sequência de referência: GenBank NM_000053, variante de transcrição 1). O sequenciamento de Sanger do único exão codificador (exão 2) do gene PRNP foi realizado pelo Sistema de Vigilância da Doença de Creutzfeldt-Jakob do Canadá, Agência de Saúde Pública do Canadá (sequência de referência: GenBank M13899). A sequência de ADN revelou que o paciente era um heterozigoto composto para duas variantes de sequência ATP7B diferentes (c.2165dupT; c.4039G > A). O seu gene PRNP não tinha variantes de sequência patogénica conhecidas, mas era heterozigoto para uma variante de sequência não sinónima (c.160G > A, p.Gly54Ser), bem como homozigoto (ATG/ATG) para um polimorfismo de nucleótido simples não patogénico comum (c.385A > G, p.Met129Val) no codão 129. Um estudo familiar revelou que os pais do paciente eram portadores de uma das duas diferentes mutações ATP7B (c.2165dupT no pai e c.4039G > A na mãe). A mãe do paciente era portadora da variante PRNP c.160G > A e era heterozigótica ATG/GTG (Met/Val) no codão 129, enquanto o pai não era portador da variante PRNP c.160G > A e era homozigótico ATG/ATG (Met + Met) no codão 129. A irmã do paciente foi encontrada como sendo um heterozigótico composto para as mesmas duas variantes ATP7B portadas pelo irmão, enquanto não tinha a variante c.160G > A e era heterozigótica ATG/GTG (Met + Val) no codão 129 do PRNP. No entanto, apesar de apresentar um fenótipo bioquímico clássico para a doença de Wilson com um baixo nível de cobre no soro de 2.1 μmol/L, uma baixa ceruloplasmina de 0.12 g/L e um alto nível de cobre na urina de 1.1 μmol (valores normais como acima), estava assintomática, com um MRI normal e um exame neurológico normal.