Een 14-jarig meisje werd verwezen voor evaluatie van primaire amenorroe en afwezige puberale ontwikkeling. Zij is de oudste van vier kinderen van consanguine ouders (neven en nichten) van Palestijnse afkomst. Er waren geen perinatale problemen en er was geen voorgeschiedenis van betekenis. Een zuster van de moeder was als tiener van vrouw naar man overgegaan; er was geen verdere medische informatie beschikbaar over dit familielid. Onderzoek van onze patiënte wees uit dat ze een vrouwelijke fenotype had. Ze was 154,5 cm lang (10e tot 25e percentiel), woog 51 kg (50e percentiel) en had een normale bloeddruk. Er waren geen dysmorfe kenmerken. Cardiovasculair, respiratoir en abdominaal onderzoek was onopvallend. Ze had borstontwikkeling in Tanner Stage 1; schaamhaar was Tanner Stage 2. Genitaal onderzoek toonde goed gevormde schaamlippen, een normale vaginale opening en geen voelbare gonaden. Er was een prominente clitoro-phallische structuur. De evaluatie toonde een laag estradiol met verhoogde gonadotrofines (estradiol 84 pmol/L, follicle stimulating hormone 76 IU/L, luteïniserend hormoon 37 IU/L); dit werd bevestigd bij herhaalde tests een maand later. Testosteron was 0.6 nmol/L. Ureum en elektrolyten, calcium en nuchtere glucose waren normaal. Karyotype toonde 46, XY. Op de bekken echografie werden geen Mülleriaanse structuren of gonaden geïdentificeerd en er waren geen relevante massa laesies. Op de HCG stimulatie test was de baseline testosteron 1.0 nmol/L en dihydrotestosteron (DHT) 0.2 nmol/L; post HCG testosteron was 0.9 nmol/L en DHT 0.2 nmol/L. Baseline cortisol was 200 nmol/L met cortisol 670 en vervolgens 730 nmol/L, 30 en 60 min na 250 mcg Synacthen. De diagnose van een mannelijk genotype was moeilijk voor de familie. Dit werd nog ingewikkelder doordat de diagnose aanvankelijk niet aan onze patiënte werd onthuld door haar ouders. De moeder van de patiënte was bezorgd over genderidentiteit en -toewijzing, vooral gezien de geschiedenis van haar broer. Uiteindelijk werd onze patiënte geïnformeerd over het karyotype resultaat na multidisciplinaire beoordeling en ouderlijke begeleiding. Onderzoek onder anesthesie, laparoscopie, cystovaginoscopie en gonadale biopsieën werden uitgevoerd. Een blinde eindvagina, ongeveer 6 cm lang vanaf de introitus, werd opgemerkt. Er was geen cervix, uterus, eileiders of vasa. Er waren bilaterale abnormale kleine gonaden met een blinde eind epididymale structuur aan weerszijden werd opgemerkt dat onze patiënte niet had aangetoond dat ze zich niet goed voelde bij haar gender, hoewel ze periodiek gedachten uitte over de culturele voordelen van mannelijkheid. Onze patiënte gaf aan dat ze zich overweldigd en verward voelde toen ze werd ingelicht over de onderzoeksresultaten. De beoordelende psychiater concludeerde dat onze patiënte zich vrouwelijk identificeerde. Ongeveer veertien maanden na de presentatie gaf de patiënte aan dat ze wenste door te gaan met oestrogeenvervangende therapie. Onze patiënte had DNA verzameld onder een onderzoeksprotocol dat de moleculaire genetica van geslachtsbepaling en gonadeontwikkeling onderzocht met behulp van een MPS-gericht DSD-genpanel zoals beschreven door Eggers et al. []; toestemming werd verkregen van de patiënte en haar moeder voor deze genanalyse. Van de 64 diagnostische en 927 onderzoekscandidat DSD-genen die in dit panel werden behandeld, had onze patiënte een enkele, zeldzame, niet-synonieme variant. Dit was een nieuwe, homozygote, missense mutatie in exon 2 van DHH (DHH:NM_021044:exon2:c.G491C:p.R164P). Dit werd bevestigd door Sanger-sequencing met behulp van de primers gccggaataacaaagaatcaac en ggcaacagtactactgcagactc. De moeder van onze patiënte was een heterozygote draagster; andere familieleden werden niet getest. Deze mutatie werd voorspeld als waarschijnlijk schadelijk door PolyPhen (score 1.0) [], schadelijk door SIFT (score 0.0) [], en schadelijk door FATHMM (score − 6.31) []; bovendien was deze variant niet aanwezig in de ExAC [], 1000 Genomes Project [], en NHLBI GO Exome Sequencing Project databases [], wat het vermeende schadelijke effect van de mutatie ondersteunt. We genereerden een driedimensionaal eiwitmodel van DHH met behulp van SWISS-MODEL (template ID 3n1g.1.A) [] en we gebruikten HOPE [] om de structurele en functionele effecten van de mutatie te analyseren. HOPE onthulde dat het gemuteerde residu zich op een zeer geconserveerde positie bevindt en drie functionele domeinen overlapt: Hedgehog-eiwit (InterPro IPR001657), Hedgehog, N-Terminal Signalling Domain (InterPro IPR000320), en Hedgehog Signalling/Dd-Peptidase Zinc-Binding Domain (InterPro IPR009045). Het verschil in lading en aminozuurgrootte tussen het wildtype en het gemuteerde aminozuur resulteert waarschijnlijk in verlies van interacties met andere moleculen. Na haar psychiatrische evaluatie begon onze patiënte met transdermale oestrogeen in geleidelijk toenemende doses. Bij de follow-up twaalf maanden na de start van de oestrogeenbehandeling was de borstgrootte toegenomen en was ze in de derde fase van de puberteit. Ze was tevreden met de voortgang van de puberale inductie en accepteerde verdere escalatie van de oestrogeendosis. Ze gaf niet langer aan dat ze zich verward voelde over haar geslacht. Na de ontdekking van een homozygote DHH-mutatie werd onze patiënt specifiek beoordeeld op de mogelijkheid van een perifere neuropathie. Er was geen voorgeschiedenis die wees op neurologische aandoeningen en het klinisch neurologisch onderzoek (craniale zenuwen, loop, coördinatie, tonus, kracht, diepe peesreflexen, aanraking, vibratie en gewrichtssensatie) was normaal. Beperkte zenuwgeleidingsonderzoeken inclusief de motorische, sensorische en F-golfrespons van de linker mediane zenuw en de somatosensorische evoked potential studie van de rechter bovenarm met stimulatie van de mediane zenuw in de pols waren allemaal normaal. De familie van onze patiënte kreeg een verwijzing voor genetische counseling aangeboden, maar tot nu toe heeft ze geweigerd.