De huidige 7-jarige jongen was de derde nakomeling van gezonde niet-verwante ouders. Hij werd geboren op 38 weken zwangerschap en woog 3376 g. Er werden geen asfyxie of andere perinatale gebeurtenissen vastgesteld. Hij kon zijn hoofd beheersen op 5 maanden, zat zelfstandig op 8 maanden en liep op 14 maanden. Toen hij op 1 jaar en 5 maanden besmet werd met griep, ontwikkelden zich binnen enkele uren op de tweede dag van de ziekte snel gegeneraliseerde hypotonie en slappe verlamming. Toen hij met de ambulance naar het ziekenhuis werd gebracht, waren zijn ademhalingscondities en hartslag ongewijzigd, maar al zijn vrijwillige bewegingen van de ogen, mond, ledematen en romp waren verdwenen. Beide ogen bleven open, maar er werden geen verbale of non-verbale reacties gemaakt op externe prikkels. Bouncing en snelle oculogyric bewegingen in willekeurige richtingen waren ook prominente tekenen bij opname. Spierhypotonie was opmerkelijk, terwijl diepe peesreflexen afwezig waren. Hypoglycemie, acidose en onevenwichtige elektrolyten werden uitgesloten op basis van de bevindingen van bloedgasanalyses, bloedceltellingen en serumchemie. Magnetische resonantie beeldvorming van de hersenen (MRI) liet geen parenchymale laesies of atrofie zien. Laterale emissie van fotonen werd gedetecteerd op de 22e dag van opname. Het elektroencephalogram (EEG) vertoonde geen hoge-voltage trage golven, epileptiforme ontladingen of andere tekenen van encefalopathie. Vanaf de derde week van opname begon hij vrijwillige bewegingen te maken in zijn mond en handen. Tegelijkertijd verschenen choreoathetotische bewegingen in de bovenste en onderste ledematen en gingen vervolgens meer dan 6 jaar door, tot nu. Dienovereenkomstig herstelde zijn spierkracht zich langzaam binnen 2-3 maanden na het begin, maar keerde nooit terug naar de vorige toestand. De snelle en willekeurige oculaire bewegingen verbeterden aanzienlijk binnen een maand en verdwenen uiteindelijk op 5 jaar. Er waren geen tekenen van cerebellaire ataxie zichtbaar tijdens de eerste opname en daarna. Hij had drie episodes van terugkerende aanvallen met flaccide verlamming tijdens febrile ziekte op 1,9, 3,3 en 5,7 jaar (Aanvullende bestand: Figuur S1). In elke episode verdwenen de onwillekeurige bewegingen terwijl de gegeneraliseerde verlamming enkele weken aanhield. Elektroencefalogram (EEG) en MRI studies vertoonden geen tekenen van encefalopathie of neurodegeneratie (gegevens niet getoond). Hij had af en toe anurie zonder tekenen van verlamming of koorts, maar zijn vesicorectale functies werden beoordeeld als normaal. Op dit moment kan hij niet alleen staan of lopen en zijn dagelijkse activiteiten zijn beperkt omdat hij een rolstoel gebruikt en TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) en een intronische deletie in C3 (c.1976-22_20TCTdel). Al deze mutaties werden gevalideerd met de Sanger-methode. We beschouwden de de novo missense mutatie van ATP1A3 als waarschijnlijk pathogeen in dit geval, terwijl de effecten van de andere twee gevallen nog moeten worden bepaald. De variantsequentie in ATP1A3 codeert voor het eiwit met een aminozuursubstitutie van Arg756 met Cys. Het aminozuurresidu ligt in een over soorten heen geconserveerde sequentie en werd met de Polyphen-2 (), Sift () en Mutation Taster () programma's als schadelijk voorspeld (Aanvullende bestand: Tabel S5). We hebben er verder voor gezorgd dat deze mutatie afwezig was in meer dan 500 gezonde individuen. Over de hele eiwitstructuur van ATP1A3 () ligt het Arg756-residu dicht bij de kruising van de grootste cytoplasmatische lus en het vijfde trans-membraan domein. De drie gevallen met mutaties van p.Arg756 naar Cys of His vertoonden allemaal de kernverschijnselen van recidiverende encefalopathie en acuut ontwikkelde verlamming gevolgd door langdurige hypotonie, dystonie en choreoathetose. We hebben ook geverifieerd dat deze gevallen zich presenteerden met de gemengde fenotypes van AHC, RDP en CAPOS. Eerdere studies suggereerden dat RDP-veroorzakende mutaties geassocieerd waren met onstabiele expressie van mutant ATP1A3-eiwitten in gekweekte cellen. Daarom onderzochten we of de p.R756C-mutatie van ATP1A3 misschien op een lager niveau uitgedrukt werd in HEK293T-cellen dan het wild type en het typische AHC-veroorzakende mutant eiwit (p.D801N). Western blotting toonde aan dat het wild type en de twee mutant ATP1A3-eiwitten (p.D801 en p.R756C) op vergelijkbare niveaus uitgedrukt werden (Fig.