Een 20-jarige mannelijke patiënt van Bangladeshi afkomst werd verwezen naar de polikliniek van onze reumatologieafdeling met polyartritis (week 0, tijdlijn van gebeurtenissen getoond in Bijkomende bestand: Fig. S1). Tijdens het eerste bezoek meldde de patiënt polyartralgie, vermoeidheid en inspanningsdyspneu gedurende 3-4 weken. Gewichtsverlies, keelpijn en een niet-productieve hoest waren al 2 maanden aanwezig en hij had een enkele episode van verhoogde temperatuur een week eerder. De patiënt was niet-roker en meldde geen eerdere ziekten, allergieën of recente reizen. Hij was 3 jaar eerder naar Oostenrijk verhuisd en geen van de gezinsleden had ooit soortgelijke symptomen gehad. Bij klinisch onderzoek waren de proximale interfalangeale (PIP), metacarpofalangeale (MCP) en carpometacarpale (CMC) gewrichten gezwollen en pijnlijk, en er werd een subtiele proximale spierzwakte in de onderste extremiteiten vastgesteld. De huid over de PIP- en DIP-gewrichten vertoonde minimale niet-palpabele bruine verkleuring, de schouders en bovenarmen waren bedekt met kleine hyperkeratotische papels, en het Gottron-teken was aanwezig (aangeduid in Fig. a-c). Laboratoriumonderzoeken toonden een licht verhoogde C-reactieve eiwit (CRP) 0.6 mg/dL, ferritine 3933 μg/L, aspartaat aminotransferase (ASAT) 262 U/L, alanine aminotransferase (ALAT) 240 U/L, gamma-glutamyl transferase (GGT) 197 U/L, lactate dehydrogenase (LDH) 575 U/L, creatine kinase (CK) 246 U/L, en aldolase 20.8 U/L. Positieve IgG antilichamen (Ab) zonder IgM Ab tegen cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, herpes simplex 1 en 2 en varicella-zoster virus werden gedetecteerd. Een interferon-releasing assay met mycobacterium tuberculosis ESAT-6 en CFP-10 antigenen was niet reactief. Immuno-serologie toonde positieve anti-nucleaire antilichamen (ANA) met fijn gespikkeld patroon aan een titer van 1:320, anti-Ro-60 Ab aan 23 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL) en, opmerkelijk, anti-MDA-5 Ab aan 14 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL). Microscopisch onderzoek van met hematoxyline-eosine (H&E) gekleurde huidsecties onthulde keratotic plugs binnen verwijde folliculaire ostia, vergelijkbaar met wat gezien wordt bij keratosis pilaris (aangetoond in Fig. d). Daarnaast was er een schaars perivasculair lymfocytisch infiltraat en een duidelijke perifolliculaire afzetting van zure mucines, zoals gezien in de alcian blue kleuring (aangetoond in Fig. e). Computertomografie (CT) van de thorax (aangetoond in Fig. I, II) in week 2 toonde onregelmatige slecht gedefinieerde consolidaties en gebieden van opaciteiten van het grondglas in de periferie van beide onderste lobben en subtiele verdikking van de bronchiale wanden en hepatische steatose. Op basis van de respiratoire en musculoskeletale symptomen, huidveranderingen die klinisch en histologisch compatibel zijn met dermatomyositis, laboratorium- en auto Ab-profiel werd anti-MDA5-geassocieerde hypomyopathische dermatomyositis met interstitiële longziekte (DM-ILD) vermoed. De patiënt werd op onze afdeling opgenomen voor bronchoscopie met bronchoalveolaire lavage (BAL), spierbiopsie en daaropvolgende initiatie van immunosuppressieve therapie. Bij opname werd een negatieve rt-PCR-test voor SARS-CoV-2 verkregen. Een 3-Tesla, gadolinium contrast verbeterde MRI onthulde T2 vet verzadigde bilaterale hyperintense signaalveranderingen van bilaterale proximale dijspieren compatibel met myositis (weergegeven in Fig. Intussen waren de algemene toestand en de eerste symptomen van de patiënt, waaronder dyspneu bij inspanning, hoest en spierpijn, spontaan verbeterd. Een fiberoptische bronchoscopie in week 4 toonde meerdere witte nodulaire plaques, die zich uitstrekten van het strottenhoofd tot het grootste deel van de bronchiale tractus (zie Figuur VII). Biopsies van de plaque-laesies toonden een subtiel, niet-specifiek lymfo- en granulocytisch infiltrate, terwijl de cytologie van de lavage-cytologie een gemengde cel-alveolitis onthulde. Op de eerste dag na de bronchoscopie werd de patiënt subfebriel en de routinematig uitgevoerde SARS-CoV-2 rt-PCR test was nieuw positief, met een cyclusdrempel van 41.6, en 40.2 een paar uur later. De SARS-CoV-2 rt-PCR van de BAL was negatief. De patiënt werd geïsoleerd op verdenking van een beginnende SARS-CoV-2 infectie en de spierbiopsie werd uitgesteld. De cyclusdrempel daalde nooit onder 40 en alle SARS-CoV-2-tests in de volgende 3 dagen waren negatief. Daarom werd een analyse uitgevoerd van IgG Ab tegen SARS-CoV-2-spike-eiwit en nucleocapside-antigenen van een opgeslagen biobankmonster van een moment waarop nog geen PCR-positiviteit was gedetecteerd. Beide geteste antilichamen waren positief, wat duidt op een eerdere COVID-19-infectie. Bij nader onderzoek meldde de patiënt dat hij 2,5 maanden voor de presentatie aan onze kliniek enkele uren in de auto had gereden met een vriend die de volgende dag positief op SARS-CoV-2 werd getest. De patiënt herinnerde zich een verhoogde lichaamstemperatuur, hoest en algemene zwakte na de autorit, wat achteraf compatibel was met een mild verloop van COVID-19 maar hij werd nooit op SARS-CoV-2 getest. De patiënt was op het moment van presentatie niet gevaccineerd tegen SARS-CoV-2. In de loop van de volgende dagen ontwikkelde de patiënt ernstige dyspneu met perifere zuurstofsaturaties onder de 85% en vereiste intensieve zuurstoftherapie. Toenemende CRP- en LDH-spiegels vergezeld van een droge hoest deden het vermoeden rijzen van pneumocystis pneumonia (PCP). Trimethoprim/sulfamethoxazole werd gestart voordat de resultaten van de bèta-D-glucan-, galactomannan- en PCR-testen en de kweek voor pneumocystis beschikbaar waren. Al deze tests waren negatief. Een tweede diagnostische bronchoscopie werd uitgevoerd en toonde progressieve gebieden van leukoplakie en een zeer kwetsbare mucosa. Er was geen aanwezigheid van pneumocystis of andere relevante pathogenen in de BAL. Een longbiopsie onthulde acute bronchitis met volledige plaveiselcel-metaplasie en bevindingen die consistent waren met een georganiseerde pneumonie (OP) of diffuse alveolaire schade (DAD), zoals gezien in zowel DM-ILD als COVID-gerelateerde ARDS (zie Figuur VIII). Een follow-up CT van de borstkas in week 6 (aangetoond in Fig. III, IV) onthulde een progressie van de opaciteiten en consolidaties van het glasvocht in beide onderste lobben evenals een mediastinale lymfadenopathie. De verschijning van blaren op de lippen en orofaryngeale pijn deden vermoeden dat er sprake was van een herpesinfectie. Er werden aanvullende microbiologische tests uitgevoerd en in het licht van de snelle verslechtering van de algemene en respiratoire toestand van de patiënt werd een veelzijdige benadering vastgesteld met glucocorticoïde pulstherapie (250 mg intraveneuze prednisolon), acyclovir en voortgezette behandeling met trimethoprim/sulfamethoxazol. Ondanks deze en de nasale zuurstoftherapie met hoge flow verslechterde de respiratoire toestand, waardoor overplaatsing naar de intensive care unit (ICU) nodig was in week 7. De voortdurende verslechtering van de respiratoire toestand leidde tot invasieve ventilatie. CRP- en IL-6-niveaus stegen excessief (getoond in Aanvullende bestand: Fig. S2), terwijl procalcitonine binnen de normale grenzen bleef, wat duidt op een hyperinflammatoire toestand zonder relevante bacteriële infectie. De patiënt voldeed niet aan de criteria voor een diagnose van hemofagocytische lymfohistiocytose. De differentiële diagnose van een COVID-19-relaps werd ook overwogen. We hebben een grondige literatuuroverzicht uitgevoerd van de behandeling van RP-ILD bij DM [–] en cytokine storm en gerelateerde longschade [–] die beschikbaar was in maart 2021. Na een interdisciplinaire discussie hebben we de hooggedoseerde glucocorticoïden voortgezet en zijn we begonnen met cyclofosfamide en tacrolimus vanwege de snelle progressie van de ziekte. Colchicine werd toegevoegd vanwege de hyperinflammatoire toestand. De toediening van caspofungine, piperacillin/tazobactam en doxycycline volgde voor infectieprofylaxe onder sterke immunosuppressie. Intraveneuze immunoglobulines evenals tocilizumab en JAK-remmers werden besproken. Aangezien de agressieve immunosuppressieve combinatie die al was geïmplementeerd zonder het gewenste effect bleef en er ernstige bezorgdheid was over de potentiële schade van verdere escalatie, hebben we niet verder gegaan met de uitbreiding van de immunosuppressie, waarvoor we destijds onvoldoende bewijs hadden. Ondanks de hoge ventilatie-inspanningen was het gebruik van veno-venous extracorporale membraan oxygenatie (ECMO) onvermijdelijk. Gezien de fulminante diffuse bilaterale longschade en de jonge leeftijd van de patiënt was de vermelding voor een zeer dringende longtransplantatie de ultima ratio. Na een korte wachtperiode werd een compatibel orgaan toegewezen aan de patiënt en de transplantatie werd met succes uitgevoerd in week 11, na 4,5 weken op ECMO. De primaire orgaanfunctie was uitstekend en de ECMO kon aan het einde van de operatie worden verwijderd. Pathologisch onderzoek van de H&E en SFOG trichrome gekleurde delen van explanteerde organen toonde uitgebreide fibrose met een gemengd patroon van georganiseerde diffuse alveolaire schade en georganiseerde pneumonie (aangetoond in Fig. a, b). Bovendien waren er trombotische occlusies van meerdere bloedvaten aanwezig, wat compatibel is met zowel een COVID-19 geassocieerde longziekte als een myositis-geassocieerde ILD []. Standaard drievoudige immunosuppressie, inclusief tacrolimus, mycophenolate mofetil, evenals glucocorticoïden werd vastgesteld. De respiratoire situatie verbeterde gestaag en de patiënt kon snel worden gespeend. Vroege fysiotherapie droeg bij aan het snelle herstel van de patiënt en hij werd overgedragen aan een revalidatiecentrum en verdere ambulante zorg. Een maand na de longtransplantatie werd het antilichaamprofiel negatief voor ANA- en anti-MDA5 Ab, de anti-Ro-60 Ab was slechts marginaal verhoogd (12 U/mL). Bij de follow-upbezoek vijf maanden na de transplantatie waren ANA, anti-Ro Ab en anti-MDA5 Ab negatief. De patiënt rapporteerde geen symptomen bij het follow-upbezoek twaalf maanden na de longtransplantatie. Met behulp van de hele exome sequencing onderzochten we de genetische aanleg voor het myositis fenotype volgens de Human Phenotype Ontology (HPO) en de Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database en de frequentie van een sequentieverandering in de populatie volgens de bevindingen van verschillende databases. Een uitgebreide analyse van de geassocieerde genen (vermeld in de aanvullende bestand: Supplement 3) bracht geen pathogene mutatie aan het licht bij onze patiënt. Voorafgaand aan de transplantatie werd ook een HLA-typering uitgevoerd.