Hier beschrijven we het geval van een 25-jarige vrouw (lichaamsgewicht, 43 kg) die opzettelijk een overdosis van 5,9 g cafeïne nam (gebruikelijke klinische dosis, 0,2-0,9 g/dag) als een zelfmoordpoging en werd noodgedwongen opgenomen in het Kyoto Medical Center. De patiënte, die een voorgeschiedenis van neurotische depressie had, nam mogelijk tegelijkertijd lorazepam, quetiapine, risperidone en trazodone (doseringen onbekend). De klinische laboratoriumresultaten voor dit geval worden getoond in tabel. De patiënte gaf schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan deze studie en voor de publicatie ervan. De Ethics Comité van het Kyoto Medical Center keurde deze studie goed (18-018). Bij aankomst was het bewustzijnsniveau van de patiënt, zoals beoordeeld met behulp van de Glasgow Coma Scale, oog 3, verbaal 5 en motorisch 6 (E3V5M6) met een ademhalingsfrequentie van 16 ademhalingen/min, een lichaamstemperatuur van 36,6 °C, een bloeddruk van 113/72 mmHg, een hartslag van 83 bpm en een QT-verlenging op het elektrocardiogram met een QTc van 491 ms. Laboratoriumgegevens toonden hypokalemie, hyperglycemie en hyperlacticacidemia aan. De patiënt kreeg een infusie met bicarbonaat-Ringer’s oplossing en kaliumchloride, maar kreeg geen geactiveerde kool en onderging geen kunstmatige dialyse. 24 uur na opname was het bewustzijnsniveau van de patiënt verbeterd tot E4V5M6 met een verminderde QTc van < 430 ms. De patiënt weigerde een endoscopisch onderzoek voor vermoedelijke slokdarmzweren als gevolg van cafeïneconsumptie; bijgevolg werd lansoprazole toegediend. De patiënt werd op de derde dag van de ziekenhuisopname ontslagen nadat de abnormale vitale functies waren genormaliseerd. We hebben de plasmaconcentraties van cafeïne en zijn primaire metaboliet paraxanthine gemeten samen met de andere geneesmiddelen en hebben ook de PBPK-gemodelleerde concentratieprofielen van cafeïne en zijn metaboliet gegenereerd voor de huidige patiënt na een zelf toegediende eenmalige orale overdosis cafeïne (5,9 g); de resultaten worden getoond in Fig.. Bevroren plasmamonsters die na de overdosis van de patiënt werden verzameld werden farmacokinetisch geanalyseerd. Na de verwijdering van eiwitten met drie volumes methanol werden de plasmaconcentraties van cafeïne en paraxanthine gekwantificeerd door middel van vloeistofchromatografie met behulp van een gradiënteluatieprogramma gevolgd door tandemmassaspectrometrie [] volgens de eerder beschreven methodes [] met kleine aanpassingen. Een API4000 tandemmassasensor (AB Sciex, Framingham, MA, USA) werd gebruikt in de positieve ionisatie-modus met elektrospray en werd rechtstreeks gekoppeld aan een Shimadzu LC-20 AD systeem uitgerust met een octadecylsilaan (C18) kolom (XBridge, 3,5 μm, 2,1 mm x 150 mm, Waters, Milford, MA, USA). De vloeistofchromatografie-condities voor cafeïne en paraxanthine waren als volgt: oplosmiddel A was 0,1% formic acid in water en oplosmiddel B was 0,1% formic acid in methanol. Het volgende gradiëntprogramma werd gebruikt bij een debiet van 0,20 ml/min: 0-1 min, vasthouden bij 5% B; 1,1-17 min, lineaire gradiënt van 5% B tot 100% B (v/v); 17,1-21 min, vasthouden bij 100% B; en 21,1-24 min, vasthouden bij 5% B. De temperatuur van de kolom werd op 40 °C gehouden. Bereide monsters (2,0 μL) werden geïnjecteerd met een auto-sampler. Cafeïne en paraxanthine werden gekwantificeerd met behulp van de m/z 195 → 138 en 181 → 124 overgangen, respectievelijk, met 13C-cafeïne als interne standaard (m/z 198 → 140). Onder deze omstandigheden waren de niveaus van cafeïne en paraxanthine in plasma meetbaar bij concentraties ≥10 ng/mL en detecteerbaar bij concentraties ≥1,0 ng/mL. Inter- en intra-assay variabiliteit voor cafeïne- en paraxanthine-bepalingen lagen binnen 15% van de coëfficiënten van variatie. Authentieke cafeïne en paraxanthine werden gekocht van Fujifilm Wako Pure Chemicals, Osaka, Japan, en 13C-cafeïne werd verkregen van Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA. Plasmaconcentraties van quetiapine, trazodone en risperidone, die gelijktijdig met de cafeïne werden ingenomen, werden ook bepaald zoals eerder beschreven [] Figuur B toont de gemeten plasmaconcentraties van cafeïne en zijn primaire metaboliet paraxanthine samen met de PBPK-gemodelleerde concentratieprofielen van het geneesmiddel, dat in het onderhavige geval zelf werd toegediend in een enkele orale overdosis. De plasmaconcentraties van cafeïne en paraxanthine waren 100 en 7,3 μg/mL, 81 en 9,9 μg/mL, 63 en 12 μg/mL, en 21 en 14 μg/mL op respectievelijk 12, 20, 30, en 56 uur na een orale overdosis van 5900 mg. Metingen van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen onthulden een plasma quetiapine niveau van 10 ng/mL 12 uur na toediening, met detecteerbare (≥0.10 ng/mL) sporen na 20-56 uur, mogelijk na een ongeveer normale dosis van 25 mg quetiapine []. Plasma trazodone niveaus van 50 en 17 ng/mL na 12 en 20 uur, respectievelijk, na toediening werden ook bepaald, met detecteerbare (≥0.10 ng/mL) sporen na 30 en 56 uur, mogelijk na een ongeveer normale dosis van 50 mg trazodone [], zoals beoordeeld door ons vorige simulatiesysteem [, ]. Op dezelfde manier werden detecteerbare sporen van risperidone (~ 0.10 ng/mL) gevonden in plasma, maar de concentratie kon niet worden bepaald (gegevens niet getoond). Een snelle urinetest voor het opsporen van benzodiazepines (Triage DOA, Sysmex, Kobe, Japan) vertoonde een marginaal vals positief niveau in dit geval. We rapporteren ook de plasmaconcentratieprofielen voor cafeïne en paraxanthine die gegenereerd werden door PBPK-modellering. Op basis van de gerapporteerde menselijke bloedconcentraties van gezonde vrijwilligers die oraal behandeld werden met een normale therapeutische dosis [,, ] werd een vereenvoudigd PBPK-cafeinemodel opgezet bestaande uit de intestinale, lever-, nier- en centrale compartimenten zoals eerder beschreven [,, ]. De initiële waarden voor de geabsorbeerde fractie × intestinale beschikbaarheid (F·F) en de leverklaring (CLh) werden geschat op basis van de eliminatieconstanten in empirische eencompartimentale modellen. De absorptiesnelheid (ka), het volume van de systemische circulatie (V1) en de intrinsieke leverklaring (CLh,int) waarden met standaarddeviaties (als parameters voor de PBPK-modellen) werden bepaald door fitting met behulp van niet-lineaire regressieanalyses; deze eindparameters worden getoond in tabel. Het resulterende systeem van differentiële vergelijkingen werd opgelost om de concentraties van cafeïne en zijn metaboliet (aangeduid met subscrip m) te verkrijgen voor de overdosispatiënt in de huidige studie: waarbij Xg, Ch, Cr en Cb de hoeveelheid van de stof in de darmen en de lever-, nier- en bloedconcentraties zijn, respectievelijk. V en Vr zijn de volumes van de lever (1,5 l) en de nieren (0,28 l), en Qh/Qr zijn de bloeddebieten van de systemische circulatie naar de lever- en niercompartimenten (96,6 l/u). Een volledige PBPK-model simulatie van cafeïne werd ook uitgevoerd met cafeïne-specifieke fysicochemische parameters met behulp van de Simcyp simulator versie 20 (Certara UK, Simcyp Division, Sheffield, UK) volgens de recent beschreven gemodificeerde populatieparameters [].