Een jongen van 14 maanden werd verwezen naar de afdeling Developmental Behavior Pediatrics van het Liuzhou Maternity and Child Healthcare Hospital in de provincie Guangxi wegens ontwikkelingsachterstand, contractuur van de achillespees, hypertonie, nystagmus en gezichtsstoornissen. De jongen werd op tijd geboren na een zwangerschap zonder complicaties bij niet-verwante ouders van Chinese afkomst. Geen van de ouders noch hun verwante familieleden hadden gerelateerde symptomen. De jongen had een normale geboortegrootte en -gewicht (52 cm en 3,3 kg) en is nu 80 cm en 10,8 kg (update tot 17/4/2019). De ouders beschreven dat de jongen niet in staat was om licht of objecten te volgen en nystagmus werd opgemerkt vanaf de geboorte. Een oogheelkundig onderzoek onthulde geen oogvolgen, horizontale trillingen van beide ogen, exotropie en corneale transparantie. Er werden congenitale cataract gevonden bij de patiënt. Er werden geen abnormaliteiten gevonden in de oogheelkundige evaluaties voor de vader van de proband. Ontwikkelingsmijlpalen waren duidelijk vertraagd. Hij kon niet omrollen tot 12 maanden of zonder hulp tot 18 maanden in een zittende positie komen. De jongen had hypertonie en achillespees contractuur sinds de geboorte. De Gesell ontwikkelings test werd uitgevoerd en de jongen werd beoordeeld als een ernstige ontwikkelingsvertraging van aanpassingsvermogen en fijne motorische vaardigheden, matige ontwikkelingsvertraging van grote motorische vaardigheden en milde ontwikkelingsvertraging van taalontwikkeling en persoonlijk-sociale interacties. Magnetische resonantie beeldvorming onthulde vertraagde myelinatie van de hersenen en de vorming van de vijfde ventrikel volgens het protocol van de fabrikant. Alleen voor proefpersonen bestemde next-generation sequencing met behulp van een panel voor erfelijke ziekten (inclusief 2742 ziekteverwekkende genen, cat nr. 5190-7519, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) werd uitgevoerd zoals eerder beschreven []. Originele sequencinggegevens werden beoordeeld met behulp van Fast QC (versie 0.11.2) voor kwaliteitscontrole. Het Burrows-Wheeler Alignment tool (versie 0.2.10) werd gebruikt voor het uitlijnen van sequencinggegevens aan het Human Reference Genome (NCBI build 37, hg 19). Single nucleotide varianten en kleine indels werden geïdentificeerd door het Genome Analysis Toolkit. Alle varianten werden bewaard in Variant Call Format en geüpload naar de Ingenuity Variant Analysis (Ingenuity Systems, Redwood City, CA, USA) en TGex (Translational Genomics Expert) platforms voor biologische analyse en interpretatie. Varianten gedetecteerd door next-generation sequencing werden bevestigd door Sanger sequencing in de patiënt en zijn ouders. Kopieer nummervarianten (CNV's) werden geïdentificeerd met behulp van CNVkit open source software, een toolkit om kopieergetallen af te leiden en te visualiseren op basis van gerichte DNA-sequentiegegevens. Uitgelijnde gegevens na het Burrows-Wheeler Alignment-proces werden gebruikt als input. Normale referentiegegevens gebruikt voor CNV-identificatie werden geconstrueerd met behulp van sequentiegegevens van 10 normale mannen en 10 normale vrouwen die eerder werden gevalideerd zonder pathogene CNV's door een chromosale microarray-platform. Standaard CNVkit-instellingen werden gebruikt voor CNV-identificatie. CNV's gedetecteerd door bioinformatica-analyse worden verder gevalideerd door chromosale array-analyse met behulp van CytoScan 750 k Suite (Thermo Scientific, Waltham, MA, USA). Een homozygote variant in OPA1 (NM_015560: c.2189 T > C p.Leu730Ser) werd geïdentificeerd bij de patiënt. De variant is afwezig in alle momenteel beschikbare databases, waaronder de Genome Aggregation Database. Meerdere lijnen van computationeel bewijs suggereren een schadelijk effect van deze mutatie (Tabel). Sanger sequencing werd toegepast om de variant in de stamboom te valideren en onthulde dat de vader van de patiënt dezelfde heterozygote variant droeg en dat zijn moeder wild-type was. CNV analyse, gebaseerd op de leesdiepte informatie van de proband, gaf een heterozygote deletie aan op de korte arm van chromosoom 3. Chromosomaal microarray analyse bevestigde deze deletie als arr[GRCh37] 3q28q29(191921285_195896838)× 1. De proband erfde dus een heterozygote variant in het OPA1-gen van zijn vader en ontwikkelde een de novo 3975 kb microdeletie op chromosoom 3 die de heterozygote variant onthulde in een hemizygotische vorm.