In december 2013 werd een 64-jarige man in het ziekenhuis opgenomen wegens verergerende asthenie en buikpijnen. In het verleden had hij een chirurgisch behandeld pT1 pN0 cM0 linkerhelft niercelcarcinoom in 2005 en een recto-sigmoïde resectie voor een laaggradig tubulair adenoom in de dikke darm in 2008. De familiegeschiedenis was positief voor niet nader gespecificeerde hersenen- en hematologische tumoren bij familieleden in de 2e graad. Tijdens opname als een inpatiënt in een afdeling van Algemene Geneeskunde van een gemeenschapsziekenhuis, onthulden bloedtesten graad 2 microcytaire anemie, en abdominale radiografie toonde tekenen van sub-occlusie. Colonoscopie onthulde een neoplastische laesie aan de rechterkant. Een biopsie documenteerde een adenocarcinoom met een mucineuze component. Pre-operatieve totale lichaam computertomografie (CT) inclusief de nek, borst, buik en bekken toonden verdikking van de rechter darmwand en diffuse peritoneale knobbels met een maximale diameter van tot 6 cm. In december 2013 onderging de patiënt een palliatieve rechtszijdige hemicolectomie en diagnostische resectie van een peritoneale knoop, de laatste enkel met een diagnostische en bevestigende bedoeling. De figuur vat het volledige klinische verloop samen. Gross pathology examination beschreef een 9 cm massa die het colon lumen volledig afsloot. Pathologische verslagen bevestigden de diagnose van een adenocarcinoom met de aanwezigheid van heterogene fenotypische gebieden van mucinous (40% van het neoplastische gebied) en signet ring differentiatie (pT4 pN2b [7 metastatische lymfeklieren van de 10 onderzochte], pM1c; stadium IVC). Routine moleculair onderzoek toonde een G12D KRAS mutatie, terwijl NRAS, BRAF, en PIK3CA genen een wild-type status vertoonden (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italië). Een herbeoordeling van de totale lichaamsct na de operatie bevestigde de aanwezigheid van grote peritoneale knobbels (in het rechter onderste, linker bovenste en onderste abdomen), terwijl geen andere laesies werden gedetecteerd. De CEA- en CA19.9-niveaus lagen binnen de normale waarden. In februari 2014 werd de patiënt gestart met FOLFIRI plus bevacizumab. De tolerantie was goed en een gedeeltelijke respons werd gedocumenteerd bij de eerste herbeoordeling na 4 cycli. In totaal werden 12 cycli van therapie gegeven met regelmatige radiologische herbeoordeling elke 8 weken, wat een initiële respons bevestigde. In september van hetzelfde jaar toonde een CT-scan een duidelijke peritoneale progressie van de ziekte met de vergroting van bekende laesies en het verschijnen van nieuwe laesies. FOLFOX van de tweede lijn werd vervolgens in november 2014 gestart. Ondanks een goede tolerantie en geen verminderingen of vertragingen van de behandeling, onthulde een CT-scan herbeoordeling in januari 2015 een progressieve ziekte met dimensionale toename van knobbeltjes aan de voorste buikwand en verschijning van retroperitoneale lymfeklieren. Na een uitgebreide discussie over aanvullende behandelingsopties, bevalen de behandelende artsen alleen de beste ondersteunende zorg aan. De patiënt werd in mei 2015 verwezen naar ons Kankercentrum. Om de moleculaire evaluatie van de tumor te voltooien werd de MMR-status onderzocht. De immunohistochemische analyse van het MMR-eiwit (d.w.z. MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6; Dako, Glostrup, Denemarken) van de rechterkant van de colonkanker toonde een ongewoon patroon van grote gebieden (bijna 50% van de tumor) van dMMR gekenmerkt door het volledige verlies van de gekoppelde MLH1/PMS2 coexistentie met gebieden met behouden MLH1/PMS2 immunoreactiviteit. Op basis van de uitzonderlijkheid van de bevinding werden de verschillende gebieden macrodissecteerd en afzonderlijk getest op MSI (Titano kit, Diatech Pharmacogenetics, Jesi Italië), wat de eerdere immunohistochemische (IHC) resultaten bevestigde. Om een duidelijke en uitgebreide beschrijving van de zaak te geven werden ook IHC- en moleculaire analyses uitgevoerd op de eerste endoscopische biopsie en in de peritoneale metastatische knobbel. De endoscopische biopsie toonde een homogeen patroon van vaardigheid in MMR (pMMR), terwijl de peritoneale laesie het volledige verlies van MLH1/PMS2 toonde. Opnieuw bevestigde MSI-testen de microsatellietstabiliteit (MSS) status van de biopsie en de MSI-hoge status van de peritoneale knobbel. We hebben het moleculaire landschap van deze MMR-heterogeniteit verder gekarakteriseerd door een geïntegreerde WGS- en RNA-seq-analyse (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) uit te voeren op microdissecteerde delen van de tumor volgens hun verschillende MMR/MSI-statussen. Beide componenten vertoonden de p.G12D KRAS-mutatie en een CMS2-status volgens de classificatie voorgesteld door Guinney en collega's []. De dMMR-component vertoonde een hoge tumorexone mutatiebelasting (TMB) met 11.0 mutaties per megabase, 0.78% onstabiele loci (die overeenkomen met een microsatelliet onstabiele status), en een hoge expressie van IDO, CTLA-4 en PD-1 (Additionele bestand). De pMMR-component vertoonde een lage tumorexone mutatiebelasting (TMB) met 5.2 mutaties per megabase, 5.4% onstabiele loci (die overeenkomen met een MSS-status), en een hoge expressie van IDO en TIM-3 (Additionele bestand). Er werden geen MMR-genmutaties (tumoraal of kiemlijn) geïdentificeerd, wat leidt tot de overweging van eiwitverlies door MLH1-promoter methylatie. Gezien de MSI-hoge status van het metastatische monster, besloot het multidisciplinaire tumorbestuur om in juni 2015 te beginnen met een behandeling met een ICI, ipilimumab 1 mg/kg plus nivolumab 3 mg/kg om de 3 weken. Na 4 cycli, toonde een thorax-abdominale CT scan een 32% reductie in de diameters van de doelletsels. d.w.z. een gedeeltelijke respons volgens de RECIST criteria 1.1. Op de herbeoordeling van de thorax-abdominale CT na 8 weken van behandeling waren de twee bilaterale inferieure knooppunten van het peritoneum verminderd in maximale diameters (42 vs. 50 mm en 40 vs. 85 mm, respectievelijk), en de knooppunten verbonden aan de recto-sigmoïde junctie hadden tekenen van uitgraving die compatibel waren met het necrotische proces. Op het moment van schrijven van dit verslag is de behandeling met regorafenib nog steeds aan de gang.